Новые комбинации иммунотерапии для лечения рака предстательной железы

Новые комбинации иммунотерапии для лечения рака предстательной железы

Ученые разрабатывают новые методы борьбы с недугом, поражающим мужчин

Общеизвестно, что рак предстательной железы является устойчивым к проводимой иммунотерапии, в связи с иммунологической природой этого заболевания. Иммунотерапия при этом виде заболевания может производиться в несколько этапов.

Основываясь на полученных результатах исследований, ученые из Техасского университета начали проводить клинические испытания, направленные на борьбу с раком простаты IV стадии. Испытания начались в марте, при этом ученые объединили два препарата, которые нацелены по отдельности на торможение иммунной системы. Ингибиторы контрольной точки индивидуально не могли справиться с этим заболеванием. Благодаря результатам исследований ученым удалось включить третий тормозящий элемент, который называется VISTA – потенциально ингибирующий иммунный ответ.

Ученые занимались изучением возможности увеличения проникновения иммунных клеток, посредством объединения антигормонального препарата «Лупрон» с препаратом «Ипилимумаб». Препараты использовались до проведения пациентам операций с местнораспространенным раком простаты.

Иммунные ингибиторы контрольной точки воздействуют на Т-клетки и белые кровяные клетки, которые являются целенаправленным оружием иммунной системы, позволяя высвободить их для целенаправленной атаки на опухоль, при этом происходит блокировка белков на поверхности Т-клеток. «Ипилимумаб» блокирует CTLA4 на T-клетках, высвобождая их для атаки.

Ipilimumab способен высвободить Т-клетки

Иммунный анализ хирургически удаленных опухолей показал высокий уровень проникновения опухолей активированными Т-клетками. Но ученым не удалось увидеть полных ответов среди 16 пациентов с раком простаты, принимающих участие в исследовании, поэтому ученые предположили, что и другие иммунно-ингибирующие механизмы начали работать.

Геномный и иммунный анализ опухолей показал повышенный уровень белков, подавляющих иммунитет – PD-L1 и VISTA. Т-клетки и другие иммунные клетки, обнаруженные в опухолях, также повышали уровень содержания этих белков.

PD-L1 соединяется с иммунной контрольной точкой PD1 на Т-клетках, активируя PD1, что блокирует работу Т-клеток. Ряд препаратов, блокирующих PD1, одобрен для лечения распространенной меланомы, лимфомы Ходжкина, рака легких, почек, мочевого пузыря, рака головного мозга и шеи. Ингибиторы PD1 не работают там, где ранее не было проникновения Т-клеток.

Ученые решили, что первым шагом в борьбе с заболеванием будет введение Т-клеток в опухоль, но тогда необходимо блокировать PD-L1 и VISTA.

В итоге ученые использовали следующий принцип проведения иммунотерапии: «Ипилимумаб» используется для доставки Т-клеток в опухоль, а ингибитор PD1-ниволюмаб, необходим для того, чтобы справиться с PD-L1.

Выбор VISTA в качестве мишени

Ученые выявили, что VISTA блокирует иммунный ответ в мышиных моделях рака человека. При этом в рамках лабораторных исследований было подтверждено, что антитела, для того чтобы сбить VISTA, освободили Т-клетки, которые должны атаковать раковые клетки.

Ингибитор для VISTA находится на первой стадии клинических испытаний, на данный момент оценивается его безопасность и дозировка. Ингибитор может быть объединен с другими препаратами, но только после завершения первой стадии испытаний.

Лиганд, активизирующий VISTA, не идентифицирован, такие выводы были сделаны в первом отчете команды ученых относительно экспрессии VISTA на T-клетках в опухолях человека.

Бесполезные макрофаги

Исследователи, в том числе выявили, что белые кровяные клетки, называемые макрофагами, также подвержены воздействию при лечении ипилимумабом. Макрофаги поглощают и переваривают микробы, кусочки клеточного дебриса, опухолевые клетки, и являются окончанием реакции организма.

Они являются биполярными. В своей форме М1 они активно помогают иммунитету. В М2 они находятся в режиме восстановления, помогая восстановлению иммунитета. Режим M2 способствует росту и выживанию раковых клеток. Ученые обнаружили, макрофаги после лечения ипилимумабом экспрессировали много PD-L1 и VISTA и находились в режиме М2.

Ученые подчеркивают важность изучения реагирования иммунитета. Наблюдение за реакцией организма в один момент времени не отражает того, что происходит, так как иммунная система очень динамична. Поэтому базовая выборка в опухолях предстательной железы показывает минимальный иммунный инфильтрат. Ученые могут изменить это, используя «Ипилимумаб», но он приводит к изменению других параметров, что очень важно.

При лечении ранних стадий раковых заболеваний .

Ученые выявили новые особенности структуры .

Иммунотерапия рака предстательной железы: что вам нужно знать

В Соединенных Штатах рак предстательной железы является одной из наиболее распространенных форм рака.

По данным Американского онкологического общества, состояние влияет на 1 из 7 мужчин во время их жизни. Традиционные методы лечения рака предстательной железы включают хирургию, химиотерапию и радиацию.

Тем не менее, существуют новые методы лечения, которые показали, что они лечат рак предстательной железы. Примером может служить иммунотерапия. Иммунотерапия — метод лечения, направленный на повышение способности иммунной системы бороться с раковыми клетками.

Здесь мы рассмотрим все, что люди должны знать, когда речь заходит о лечении рака простаты с помощью иммунотерапии.

Быстрые факты о иммунотерапии рака предстательной железы

Вот некоторые ключевые моменты, касающиеся иммунотерапии рака предстательной железы. Более подробная информация и вспомогательная информация приведены в основной статье.

  • Иммунотерапия — это отход от традиционных методов лечения, которые либо удаляют, либо убивают раковые клетки.
  • Лечение имеет много потенциальных рисков, в основном связанных с принятием лекарств.
  • Иммунотерапия является зонтиком или всеобъемлющим термином, который может включать вакцины и моноклональные антитела.
  • Побочные эффекты, связанные с лечением, включают гриппоподобную болезнь.

Что такое иммунотерапия и как она используется?

При лечении рака предстательной железы существует два возможных подхода к иммунотерапии.

  • Индивидуализированная медицина, когда врач удаляет иммунные клетки человека и генетически модифицирует их с помощью свойств, связанных с раком. Измененные клетки затем помещаются обратно в кровоток, надеясь, что они будут бороться с раковыми клетками и продолжать размножаться.
  • Блокирующие лекарства, где мужчины принимают специальные препараты, которые блокируют определенный аспект раковой клетки, известный как контрольно-пропускной пункт. Эта часть раковой клетки работает, чтобы подавить иммунную систему, не позволяя ей сопротивляться раку.
Читать еще:  Лечение лучевой терапией рака шейки матки

Поле иммунотерапии является новым и перспективным для лечения рака. Тем не менее, он все еще находится на ранней стадии, когда сравнивается с более традиционными методами лечения рака, такими как радиация и химиотерапия.

Тем не менее, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат иммунотерапии для лечения рака предстательной железы у мужчин.

Каковы риски и побочные эффекты иммунотерапии?

Иммунотерапия при лечении рака предстательной железы является относительно новой практикой, поэтому не всегда имеется исчерпывающая информация о потенциальных долгосрочных последствиях лечения.

То, что знают исследователи, — это потенциальные риски для сверхактивной иммунной системы. «Нагнетание» иммунной системы с помощью лекарств может заставить иммунные клетки атаковать здоровые ткани.

Они могут не ограничиваться только простатой, но также могут влиять на:

  • кишечник
  • печень
  • легкие
  • почки
  • другие органы

Эти лекарства могут привести к воспалению тканей, которые могут оказаться вредными и, возможно, смертельными для тех, кто принимает наркотики.

В настоящее время исследователи изучают различные комбинации препаратов иммунотерапии при лечении рака предстательной железы. Похоже, что принятие комбинаций лекарственных средств, по-видимому, вызывает более серьезные симптомы, чем при применении одной иммунотерапии.

Какие типы иммунотерапии одобрены FDA?

В настоящее время исследователи проводят испытания для препаратов иммунотерапии для лечения рака предстательной железы и других типов рака.

FDA одобрили лекарственный препарат (sipuleucel-T) для лечения людей с раком предстательной железы.

В частности, врачи могут назначить препарат для лечения метастатического, гормонорезистентного рака предстательной железы. Хотя препарат классифицируется как вакцина, каждое управление Provenge производится специально для каждого мужчины.

Для этого врачи берут образец мужской крови и удаляют белые клетки крови из образца для улучшения. В лаборатории технические специалисты используют специальные химикаты для «тренировки» клеток иммунной системы человека для поиска и уничтожения клеток рака предстательной железы.

Техники делают это, подвергая клетки воздействию белка, называемого простатической кислой фосфатазой (PAP), которые продуцируют раковые клетки предстательной железы. Эти улучшенные клетки адаптируются и учатся более эффективно убивать клетки рака предстательной железы.

После того, как специалисты подготовили клетки, лечение дается мужчинам с раком предстательной железы через инфузию IV, обычно каждые 2 недели в течение 6 недель.

Лекарственный и инфузионный подход не лечит рак. Однако исследование Provenge показывает, что он может помочь человеку с другим неблагоприятным прогнозом жить на несколько месяцев дольше, по данным Американского онкологического общества.

Возможны побочные эффекты, в том числе:

  • боль в мышцах
  • тошнота
  • озноб
  • лихорадка

Эти симптомы обычно не выходят за 3 дня после инфузии.

Какие виды рака предстательной железы можно лечить иммунотерапией?

Традиционно, рак предстательной железы не так чувствителен к лечению иммунотерапии, как другие типы рака. Provenge — это препарат, который был специально одобрен для лечения рака предстательной железы.

Есть несколько положений, которые мужчина должен встретиться, прежде чем врачи обратятся к нему с Доказательством. К ним относятся:

  • мужчины, чей рак распространился за пределы предстательной железы
  • мужчины, чей рак устойчив к гормональной терапии
  • мужчины, которые в настоящее время не испытывают значительного уровня боли, связанной с их раком

Некоторые из названий этих типов рака простаты включают:

  • метастатический, бессимптомный, гормон-рефрактерный рак предстательной железы
  • метастатический кастрат-резистентный (mCRPC)
  • андроген-независимый (AI) рак предстательной железы

Исследователи не идентифицировали генетический маркер, связанный с конкретными типами рака предстательной железы, которые помогли бы врачам сузить, какие мужчины больше всего выиграют от лечения иммунотерапией.

Поскольку иммунотерапия по-прежнему считается экспериментальной, лекарство обычно не предоставляется мужчинам, чей рак предстательной железы отвечает на другие виды лечения, которые были лучше исследованы.

Лекарство очень дорогое; средняя цена на лечение может достигать шести цифр. По мере появления новых методов лечения список иммунотерапии и типы рака предстательной железы и симптомы, которые могут быть обработаны, вероятно, будут расширяться.

Какова эффективность иммунотерапии рака предстательной железы?

Хотя Provenge является единственной одобренной FDA вакциной и иммунотерапией для рака предстательной железы, врач может назначить другие иммунотерапии, которые были специально разработаны для других состояний, но могут быть эффективными при раке предстательной железы.

Проводятся исследования по дальнейшим иммунотерапевтическим препаратам для лечения рака предстательной железы.

Одним из таких примеров является вакцина под названием PROSTVAC, лекарство, которое не нужно адаптировать к конкретным лейкоцитам человека.

Испытание, известное как PROSPECT, в настоящее время проходит испытания III фазы. Цель исследований III фазы — обеспечить безопасность и эффективность препарата, зачислив до 3000 участников и контролируя их реакцию на препарат.

Если результаты будут многообещающими, исследование может пойти на более крупные испытания фазы IV. Тем не менее, исследования III фазы не являются показателем того, что лекарство получит одобрение FDA.

Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Интервью с онкологом Михаилом Ласковым

В октябре Нобелевку вручили исследователям иммуотерапии. Если и раньше вокруг этого метода ходило много слухов, то после решения Нобелевского комитета ажиотаж возрос еще больше. Мы поговорили с онкологом Михаилом Ласковым о том, что такое иммунотерапия и что выдают за иммунотерапию, при лечении каких видов рака она наиболее эффективна, и почему во многих случаях ее нельзя использовать.

Что такое иммунотерапия?

Иммунотерапия – это относительно новый метод лечения онкологических заболеваний. Иммунотерапия не действует напрямую на опухоль, но заставляет иммунитет убивать раковые клетки. Это и есть принципиальное ее отличие от химиотерапии и таргетной терапии.

По большому счету, иммунотерапия заставляет иммунитет делать то, что он и так должен, но не делает по каким-либо причинам. Например, иногда раковые клетки маскируются под здоровые, тогда иммунная система перестает воспринимать их как инородные и не уничтожает. Иммунотерапия может “снимать маску” с опухолевых клеток и помогать иммунитету распознавать их.

Справедливости ради нужно сказать, что сейчас поднялся очень большой хайп по поводу иммунотерапии, потому что вышли действительно эффективные препараты: авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб. Но иммунотерапия началась, конечно же, не сейчас и даже не три года назад. Она очень давно применялась с переменным успехом. Как правило, с не очень большим.

Читать еще:  Фитотерапия в онкологии: тмин и лечение рака

Что же произошло сейчас? Появился новый класс препаратов, которые действуют на рецепторы PD1 и PD-L1. Именно эти рецепторы позволяют опухолевой клетке повлиять на иммунитет так, чтобы он перестал распознавать ее, и, следовательно, убивать раковые клетки.

Для лечения каких видов рака используется иммунотерапия?

Сначала эти препараты начали применяться при меланоме и имели большой успех. Почему именно при меланоме? Как мы понимаем, есть опухоли, которые лечатся относительно легко, а есть те, что лечатся очень плохо, рак поджелудочной, например.

Новые препараты стараются разрабатывать именно для труднолечимых раков. Меланома – это как раз один из таких труднолечимых раков, в лечении которого двадцать лет не происходило ничего хорошего, никаких новых высокоэффективных препаратов не появлялось.

Иммунотерапия показала себя очень эффективно при меланоме, все воодушевились и начали применять этот метод лечения на все раки, которые только могли. Тут, конечно же, очень быстро выяснилось, что где-то он работает, где-то не работает совсем, а где-то работает только в конкретных ситуациях.

Иммунотерапия сейчас успешно применяется при лечении рака легких. Как мы знаем, есть разные мутации и разные виды этого рака. И при некоторых из них иммунотерапия быстро заменила химию, оказалась и лучше, и безопаснее. Это очень большой успех. Но стоит помнить, что далеко не весь рак легких успешно лечится иммунотерапией.

В России иммунотерапию также используют при лечении рака почек, а на Западе – в случаях рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря и некоторых случаях рака печени.

Как объяснить, что иммунотерапия подходит только по показаниям и небольшому проценту больных?

Как и все, что есть в онкологии, иммунотерапия – это не панацея от всего рака. Это просто еще один способ воздействовать на опухоль, далеко не всегда эффективный и ни разу не безопасный

Использовать иммунотерапию можно лишь в ограниченном количестве случаев. На данный момент ее эффективность доказана только для следующих видов рака:

– немелкоклеточный рак легких;

– мелкоклеточный рак легких;

– рак головы и шеи;

– рак мочевого пузыря.

*** Иммунотерапия может быть эффективной в строго определенных ситуациях даже при вышеуказанных видах рака.

К тому же есть ряд побочных эффектов. И довольно серьезных. В некоторых случаях иммунная система начинает атаковать здоровые ткани и органы, что может вызвать такие осложнения, как:

– проблемы с желудочно-кишечным трактом,

– нефрит и нарушение функции почек,

– мышечные боли, боли в костях и суставах,

– ощущение усталости, слабость,

– тошнота, диарея, нарушения аппетита и др.

Впрочем, серьезные осложнения появляются в среднем только в одном случае из шести.

В октябре вы назвали Нобелевскую премию за иммунотерапию премией для маркетологов. Почему вы отреагировали именно так?

Вспомним историю прекрасного препарата бевацизумаб. Когда он вышел, маркетологи подняли хайп по поводу этого средства, которое останавливает рост сосудов в опухоли. Начали из каждого утюга говорить о том, какое это чудо-чудо-чудо. В итоге, конечно, никакого чуда не было, и этот препарат нашел свое довольно ограниченное применение. И по соотношению цена-польза он, вежливо говоря, далеко не идеален.

И вот уже на этой неделе ко мне толпами приходят люди, которые пытаются спастись при помощи иммунотерапии. И только максимум у 10 % из них этот метод можно пробовать с неизвестным результатом.

Вот про такую ситуацию как раз и было предостережение в этом посте. Потому что на этом сейчас можно быстро срубить много денег в России, именно срубить, а не заработать. Ведь у людей есть все подтверждения: 1) не могли просто так дать Нобелевку; 2) все журналисты написали, что это чудо и панацея; 3) препарат стоит от 200 тысяч в месяц. Все сходится – Нобелевка, цена. Отлично, квартиру продаем.

И тут еще какой-нибудь радостный доктор из частной клиники предлагает его назначить и прямо сейчас, ведь завтра может быть уже поздно.

И главное – очень хочется верить, что это спасет. Это ведь не гомеопатия, а высокая наука.

Как пациенту понять, назначают ему фейковые препараты или нормальные?

Это сделать можно, но необходимо, конечно, включать голову. Нужно много читать и стараться уметь разбираться в источниках.

Например, почитать гайдланы для пациентов NCCN или ESMO. Это англоязычные источники, NCCN – американский , ESMO – европейский. Кстати, мы сейчас переводим их на русский язык при помощи благотворительного фонда «Живой».

Еще можно посмотреть русскоязычные рекомендации, но только профессиональные.

Тут проблема, конечно, в том, что на русском языке практически ничего нету. Существуют клинические рекомендации, но они для врачей. Для пациентов – почти ничего. Вот у нас (на ютуб-канале Клиники амбулаторной онкологии и гематологии – примечание Profilaktika.Media) есть видео про иммунотерапию. Еще пара моих комментариев и несколько материалов моих коллег на эту тему. Но в общем море «ура-ура, нашли лекарство от рака», «британские ученые доказали…» это может быть очень сложно найти.

А какие препараты иммунотерапии используются сейчас в России?

Их всего четыре, и они довольно дорогие. Это атезолизумаб «Тецентрик», пембролизумаб «Кейтруда», ипилимумаб «Ервой» и ниволумаб «Опдиво». И все, больше пока ничего нет, но много всего на предрегистрационной стадии.

Какие “методики” на рынке выдают за фальшивую иммунотерапию? Например, назначают профилактические капельницы с иммуномодуляторами против рака.

Инарон, рефнот, вакцины всякие, фракция АСД, всего и не упомнишь.

Читать еще:  Что такое биотерапия при лечении рака

Как пациенту понять, что ему нужна и может помочь иммунотерапия и как ее можно попробовать получить в рамках ОМС?

Поговорить с врачом, почитать надежные источники (об этом выше). По ОМС пойти к химиотерапевту по месту жительства. Все, больше никак.

За счет чего иммунотерапия такая дорогая? Из чего складывается стоимость лекарства?

Разработка нового лекарства, действительно нового, как эти ингибиторы, стоит миллиард долларов. И семь лет после разработки формула защищена патентом. После этого срока буквально на следующий же день заранее скопированный препарат начинают продавать дешевле.

Появляется большая конкуренция. Соответственно, за эти семь лет люди, работающие над созданием лекарства, должны вернуть себе “ярд” и заработать. Один “ярд” что в себя включает? Что из 10 лекарств, которые на ранней стадии компания начинает разрабатывать, до клиник доходит только одно, и это занимает лет двадцать.

Соответственно, вот и вся экономика, за 7 лет нужно всю стоимость отбить и немного заработать для акционеров. Очень сложно разрабатывать и очень просто копировать.

Как пациенту понять, что он наткнулся на мошенников?

Сигнальный значок – это, прежде всего, давление. Когда начинается – давайте скорее, уже вчера надо было начать применять препарат, думать вам некогда, по другим местам ходить нечего. То есть такие довольно простые элементы давления.

В онкологии, на самом деле, крайне редко бывает так, что необходимо вот прямо сейчас, сию минуту начать лечение.

Понятно, что если требуют много денег и есть давление по времени, чтобы человек не успел одуматься, то, скорее всего, что-то не так.

Иммунотерапия при раке предстательной железы

Иммунотерапия при раке предстательной железы

Как действует иммунотерапия?

Иммунотерапия при раке простаты — многообещающее инновативное направление, которое пока находится в стадии экспериментального изучения.

Основное средство лечения при иммунной терапии рака простаты – это сама иммунная система пациента. Самостоятельно она неспособна в достаточной мере противодействовать опухолевому процессу: злокачественные клетки умеют скрывать от иммунной системы свой вредоносный потенциал и поэтому безнаказанно распространяются в организме.

Суть иммунной терапии – усилить работу иммунной системы или научить ее распознавать раковые клетки, чтобы запустить процесс их уничтожения.

Виды иммунотерапии

Иммунотерапию рака простаты можно разделить на два основных направления: пассивная и активная иммунотерапия.

При пассивной иммунотерапии используются активированные компоненты иммунной системы – например, антитела. Они поддерживают работу иммунной системы, избирательно присоединяясь к опухолевым клеткам и вызывая различные реакции в клетке.

Активную иммунотерапию можно сравнить с вакцинацией. Но в случае с онкологической иммунотерапией речь идет не о профилактической, а лечебной вакцинации. При активной вакцинации пациенту вводятся субстанции, которые вызывают защитную реакцию организма. В идеальном случае ответ иммунной системы должен привести если не к уничтожению раковых клеток, то к существенному замедлению роста опухоли.

При этом различают специфическую и неспецифическую иммунную терапию: при неспецифической стимуляции иммунная система активируется в общем, при специфической стимуляции осуществляется активация только определенных компонентов для целенаправленной борьбы с клетками рака простаты. Например, с помощью ввода опухолевых антигенов, вызывающих защитную реакцию, стимулируется выработка антител (как при прививке против гриппа). Но борьба с опухолями методом вакцинирования осложнена тем, что злокачественные опухоли в прогрессирующей стадии меняют свой антиген и ускользают от иммунного ответа.

Опухолевые вакцины при раке простаты могут быть получены различными способами: они могут быть изготовлены из раковых клеток пациента, из опухолевых клеток других пациентов, специальных защитных клеток организма пациентов, из протеинов, аналогичных опухолевым антигенам, вирусов, заряженных опухолевым антигеном и пр.

Какие медикаменты применяются?

На сегодняшний момент в Германии и других странах мира ведутся клинические исследования по тестированию различных препаратов иммунной терапии при раке простаты.

Поскольку это совершенно новое направление в лечении рака простаты, пока лишь один препарат — Sipuleucel-T (Provenge®) — преодолел все стадии клинических испытаний и применяется в клинической практике (по состоянию на 2016 год).

Этот вакцинный препарат стал использоваться в Европе в сентябре 2013 года для пациентов с гормонорезистентным раком простаты с метастазами при отсутствии или слабом проявлении симптомов и отсутствии показаний к химиотерапии. В мае 2015 года допуск препарата на европейский рынок был отозван производителем по неизвестной причине. Но большого прорыва этот препарат не произвел — согласно исследованиям, применение препарата продлевает жизнь пациентов в среднем на 4-5 месяцев. Для сравнения: применение химиотерапии у пациентов с раком простаты может продлить жизнь на 10-17 месяцев.

Исследовалось также воздействие другого иммунного препарата — Ipilimumab — на клетки рака простаты. Это препарат из класса моноклональных антител. Никакого значительного преимущества в отношении выживаемости пациентов с гормонорезистентным раком простаты установлено не было.

Продолжаются исследования в отношении препарата Prostvac-VF. Это генетически изготовленная вакцина, базирующаяся на вирусе оспы. Содержит ПСА и три стимулирующих молекулы.

В Германии в 2016 году клинически тестируется другое вещество для иммунотерапии рака простаты – РНК-активный препарат CV9104. Он активирует иммунную систему, чтобы атаковать определенные протеины, которые обнаруживаются практически только на поверхности клеток рака предстательной железы.

Насколько эффективна иммунная терапия?

Пока ни один из тестируемых иммунных препаратов при лечении рака простаты не превзошел эффекта применяющихся методов лечения карциномы предстательной железы. Вероятно, однажды ученым удастся совершить революцию, и появятся медикаменты, которые смогут излечивать поздние стадии рака простаты.

Но пройдет еще не один год, пока будет найден препарат, который на самом деле эффективней других методов лечения рака простаты – операции, лучевой терапии, химиотерапии. Поэтому пока не стоит возлагать на иммунную терапию большие надежды, а лучше использовать хорошо зарекомендовавшие себя способы лечения рака простаты.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector