Гормонорефрактерный рак предстательной железы: приговор или борьба за продолжение жизни

Гормонорефрактерный рак предстательной железы: приговор или борьба за продолжение жизни?

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает третье в мире и четвертое в Украине место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. Согласно данным International Agency for Research of Cancer в Европе в 2004 году диагностировано 238 тыс. случаев РПЖ, 85 тыс. мужчин умерли от этого заболевания в том же году.

В США в нынешнем году подобный диагноз установлен более 200 тыс. пациентов, ожидаемая в текущем году смертность среди них составит 27 тыс. По прогнозу каждый год в странах Европейского Союза будут регистрировать 200 тыс. новых случаев РПЖ, более 60 тыс. больных будут ежегодно погибать от этого злокачественного новообразования. Поскольку риск заболевания повышается с возрастом, а количество пожилых людей стремительно увеличивается, то ожидается и возрастание числа случаев рака предстательной железы.

Представляем читателям взгляд на проблему и возможности современной медицины в сфере лечения метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы старшего научного сотрудника отдела онкоурологии Института урологии АМН Украины, кандидата медицинских наук Вячеслава Николаевича Григоренко.

– Среди факторов риска развития рака предстательной железы можно выделить (по данным Aus et al., 2005):

  • возраст – средний возраст на момент установления диагноза – 70 лет;
  • наличие рака простаты у одного родственника первой линии повышает риск развития патологии в 2 раза, а у двух и более – соответственно в 5 и до 11 раз;
  • географический район проживания – более подвержены заболеванию жители США, Канады и Северной Европы, менее – жители Юго-Восточной Азии;
  • экзогенные влияния – преобладание в рационе жиров животного происхождения, дефицит селена, витамина Е, ликопена (каротиноида, который содержится преимущественно в томатах и арбузах).

Клиническая картина начальных стадий рака предстательной железы в большинстве случаев характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Значительная доля случаев данной патологии выявляется при проведении периодических медицинских осмотров. Симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей (частые и настойчивые позывы, ослабленное вытекание мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря и т. д.) при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы сходны. В запущенных стадиях рак предстательной железы проявляется астенией, уменьшением массы тела, болью в нижней части спины, бедре, отеком тканей вследствии метастазов в лимфатических узлах, кроме этого, из-за метастазов в костях парализуются нижние конечности.

Диагностика рака предстательной железы основывается на пальцевом ректальном исследовании, трансректальной ультрасонографии, биопсии железы определении уровня простатоспецифического антигена (ПСА) – маркера активности опухолевого процесса и эффективности терапии.

Рак предстательной железы – это гормонозависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген – дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Цель лечения заболевания – создание максимальной андрогенной блокады.

Радикальное лечение РПЖ хирургическим путем возможно только в ранних стадиях при небольших локализованных опухолях. К сожалению, фактически лишь 10% раков предстательной железы можно лечить с помощью хирургического вмешательства. При этом применяют радикальную простатэктомию.

Лучевая терапия является в настоящее время одним из ведущих консервативных специальных методов и может применяться для лечения как локализованного, так и местнораспространенного процесса.

Дистанционное облучение с применением мегавольтных источников излучения (гамма-установка, линейные ускорители и др.) рекомендуется сейчас при всех стадиях рака предстательной железы. Оно является альтернативой радикальной простатэктомии в начальной стадии заболевания, в случае невозможности операции в связи с сопутствующими заболеваниями или отказом больного от оперативного лечения. Лучевая терапия с успехом применяется в случаях как локализованного, так и местнораспространенного рака предстательной железы.

Противопоказаниями к проведению лучевой терапии считаются: общее тяжелое состояние больного, раковая кахексия, выраженный цистит и пиелонефрит, наличие большого количества остаточной мочи, хроническая почечная недостаточность, азотемия.

Гормонотерапия является ведущим методом лечения распространенных форм РПЖ. Большинство методов эндокринотерапии РПЖ нацелены на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Существуют следующие методы андрогенной блокады:

  • билатеральная орхидэктомия;
  • эстрогенная терапия;
  • «чистые» антиандрогены;
  • стероидные антиандрогены;
  • агонисты (аналоги) ЛГРГ;
  • орхидэктомия + антиандрогены;
  • антиандрогены + эстрогены;
  • агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены.

Гормонорезистентность первичная (15-20% случаев) или вторичная (развившаяся в результате гормонотерапии) – наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы, поскольку ее неизбежным следствием является прогрессирование заболевания.

Этот процесс проявляется повышением уровня ПСА, проявлением или обострением сопутствующих симптомов (боли), метастазированием или ростом новообразования. На этом этапе врач и пациент сталкиваются с проблемой выбора новой стратегии терапии.

Химиотерапия является одним из основных методов лечения большинства онкологических заболеваний. Однако клинические исследования по использованию цитостатиков в терапии распространенного рака предстательной железы в теченине многих лет не давали оснований для оптимизма. Наиболее эффективными были признаны режимы на основе митоксантрона и кортикостероидов. Митоксантрон значительно улучшал выживаемость без прогрессии и приводил к снижению уровня ПСА, но не улучшал общую выживаемость.

Пессимизм экспертов в отношении эффективности химиотерапии был развеян публикациями данных исследований третьей фазы по применению терапии с включением доцетаксела (Таксотера) у больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы – ТАХ 327 и SWOG 99162.

Масштабное изучение возможностей доцетаксела (Таксотера) проводилось с марта 2000 г. по июнь 2002 г. (I.F. Tannock et al.), базисное регистрационное исследование третьей фазы применения доцетаксела в сравнении с митоксантроном (оба в комбинации с преднизолоном). Два режима приема доцетаксела сравнивали со стандартным применением митоксантрона каждые 3 нед (в дозе митоксантрона 12 мг/м 2 площади тела). Пациенты были рандомизированы на две группы: для получения доцетаксела в дозе 30 мг/м 2 каждую неделю в течение пяти последовательных недель 6-недельного цикла и в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 нед. Все участники получали преднизолон по 5 мг 2 раза в день непрерывно. Пациенты, лечившиеся доцетакселом, получали премедикацию дексаметазоном перед инфузией доцетаксела (8 мг за 12, 3 и 1 ч перед инфузией каждые 3 нед и 8 мг за 1 ч при еженедельном приеме). Продолжительность лечения во всех группах составила 30 нед. Участники были стратифицированы по начальному уровню боли и по индексу Karnofsky. Зарегистрировано 1006 мужчин с сопоставимыми по группам лечения начальными характеристиками. Средний возраст пациентов составил 68 лет (62% ≥65 лет и 20% ≥75 лет). У 45% пациентов присутствовал болевой синдром, у 55% течение болезни было асимптомным, 77% участников ранее получали гормональную терапию.

Читать еще:  Лечение хозяйственным мылом: польза и вред в уходе за собой

Результаты, полученные в исследовании ТАХ 327, оказались многообещающими и превосходили ожидания. Важнейшим конечным итогом стало повышение общей выживаемости – медиана выживаемости составила 18,9 мес при введении препарата каждые 3 нед и 17,4 – при еженедельном применении против 16,5 мес в группе митоксантрона. Режим Таксотер/преднизолон снижал риск смерти на 24% в сравнении с режимом на основе митоксантрона, а двухлетняя выживаемость увеличивалась на 37%.

Таксаны в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы

В РФ число мужчин с заболеванием рака предстательной железы (РПЖ) в 2012 г. составило 29082, тогда как в 2000 г. было выявлено 11580 [2]. Несмотря на значительное увеличение числа больных с ранними формами заболевания, 49,6% пациентов на период выявления заболевания имеют местно-распространённые и метастатические формы, в лечении которых показана гормональная терапия (ГТ) [3]. Применением ГТ удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов, но среднее время до прогрессирования на фоне проводимой ГТ составляет около 2-х лет [1]. В течение длительного времени ни один цитостатический препарат и поликомпонентные схемы не оказывались эффективными при лечении КРРПЖ [8,11]. В 2008 г. было завершено рандомизированное исследование III фазы TAX 327, включающее анализ терапии 1006 пациентов, страдающих КРРПЖ. В этом большом рандомизированном многоцентро-вом исследовании сравнивались 2 различных режима лечения доцетакселом и комбинацией митоксантрона и преднизолона. Было зарегистрировано увеличение продолжительности жизни при лечении доцетакселом [6]. В нашей стране проведено исследова-ние TANDEM, которое полностью подтвер-дило эффективность доцетаксела при КРРПЖ [4]. С целью изучения возможностей повы-шения эффективности химиотерапии путем комбинации ее с ГТ было проведено исследо-вание SWOG 9916, результаты которого опубликованы в 2004 г. [10]. В данном исследовании выявлено до-стоверное улучшение отдаленных результатов лечения у больных, получавших терапию до-цетакселом в комбинации с эстрамустином (продолжительность жизни — 17,5 мес. в 1-й группе и 15,6 мес. — во 2-й, р=0,02; время до прогрессирования — 6,3 и 3,2 мес. соответ-ственно, р 50% 42,4% (11) 54,5% (12) Снижение ПСА>80% 23,1% (6) 22,7% (5) Стабилизация ПСА 17,1% (4) 13,6% (3) Прогрессирование ПС 19,2% (5) 9,2% (2)

Таким образом, общий ответ на лечение в виде снижения уровня ПСА более чем на 50% в группе больных, получавших доцетаксел с этопозидом, составил 77,2% (17 больных).

Было отмечено, что у 17 пациентов с положительной динамикой ПСА произошла стабилизация патологических процессов в костной и лимфатической системах. У одного пациента со стабилизацией уровня ПСА от-мечено прогрессирование со стороны костных метастазов, усиление болевого синдрома. У пациентов с прогрессированием ПСА также прогрессировали метастазы в костях, лимфо-узлах, внутренних органах.

Положительный ответ на лечение доцетакселом у больных с метастазами в костях имелся в десяти случаях из пятнадцати (66,7%). Отмечалась стабилизация патологических процессов в костном метастатическом очаге по данным остеосцинтиографии. Фиксировалось отсутствие новых очагов накопления радиофармпрепарата по окончании лечения. Значительная часть пациентов, входивших в данное исследование (42,8%), имели генерализованный костный метастатический процесс, соответствующий критериям Soloway 3–4.

Органные очаги были обнаружены в печени и легких. Оценка регрессии проводилась согласно критериям системы RECIST. Среди пациентов с метастазами в печень эффект регрессии получен у одного пациента: произошло уменьшение на 75% количества и площади метастазов. Во втором случае отмечена стабилизация очагов в печени. У единственного больного с метастазами в легкие зарегистрирована стабилизация метастатического поражения в течение 5 месяцев с после-дующей тенденцией к медленному прогрессированию.

Определяющим критерием эффективности химиотерапии является продолжительность жизни больных с первого дня начала химиотерапии, которая составила в группе монотерапии доцетакселом 15,4 мес., с 95%-м доверительным интервалом.

Применение доцетаксела позволило повысить показатель статуса активности у четверых (15,4%) пациентов (p=0,06), что в сочетании с 38,9% больных, которым удалось уменьшить уровень болевого синдрома (p

Гормонорефрактерный рак предстательной железы: приговор или борьба за продолжение жизни?

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает третье в мире и четвертое в Украине место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. Согласно данным International Agency for Research of Cancer в Европе в 2004 году диагностировано 238 тыс. случаев РПЖ, 85 тыс. мужчин умерли от этого заболевания в том же году.

В США в нынешнем году подобный диагноз установлен более 200 тыс. пациентов, ожидаемая в текущем году смертность среди них составит 27 тыс. По прогнозу каждый год в странах Европейского Союза будут регистрировать 200 тыс. новых случаев РПЖ, более 60 тыс. больных будут ежегодно погибать от этого злокачественного новообразования. Поскольку риск заболевания повышается с возрастом, а количество пожилых людей стремительно увеличивается, то ожидается и возрастание числа случаев рака предстательной железы.

Читать еще:  Андрокур при лечении рака простаты

Представляем читателям взгляд на проблему и возможности современной медицины в сфере лечения метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы старшего научного сотрудника отдела онкоурологии Института урологии АМН Украины, кандидата медицинских наук Вячеслава Николаевича Григоренко.

– Среди факторов риска развития рака предстательной железы можно выделить (по данным Aus et al., 2005):

  • возраст – средний возраст на момент установления диагноза – 70 лет;
  • наличие рака простаты у одного родственника первой линии повышает риск развития патологии в 2 раза, а у двух и более – соответственно в 5 и до 11 раз;
  • географический район проживания – более подвержены заболеванию жители США, Канады и Северной Европы, менее – жители Юго-Восточной Азии;
  • экзогенные влияния – преобладание в рационе жиров животного происхождения, дефицит селена, витамина Е, ликопена (каротиноида, который содержится преимущественно в томатах и арбузах).

Клиническая картина начальных стадий рака предстательной железы в большинстве случаев характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Значительная доля случаев данной патологии выявляется при проведении периодических медицинских осмотров. Симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей (частые и настойчивые позывы, ослабленное вытекание мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря и т. д.) при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы сходны. В запущенных стадиях рак предстательной железы проявляется астенией, уменьшением массы тела, болью в нижней части спины, бедре, отеком тканей вследствии метастазов в лимфатических узлах, кроме этого, из-за метастазов в костях парализуются нижние конечности.

Диагностика рака предстательной железы основывается на пальцевом ректальном исследовании, трансректальной ультрасонографии, биопсии железы определении уровня простатоспецифического антигена (ПСА) – маркера активности опухолевого процесса и эффективности терапии.

Рак предстательной железы – это гормонозависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген – дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Цель лечения заболевания – создание максимальной андрогенной блокады.

Радикальное лечение РПЖ хирургическим путем возможно только в ранних стадиях при небольших локализованных опухолях. К сожалению, фактически лишь 10% раков предстательной железы можно лечить с помощью хирургического вмешательства. При этом применяют радикальную простатэктомию.

Лучевая терапия является в настоящее время одним из ведущих консервативных специальных методов и может применяться для лечения как локализованного, так и местнораспространенного процесса.

Дистанционное облучение с применением мегавольтных источников излучения (гамма-установка, линейные ускорители и др.) рекомендуется сейчас при всех стадиях рака предстательной железы. Оно является альтернативой радикальной простатэктомии в начальной стадии заболевания, в случае невозможности операции в связи с сопутствующими заболеваниями или отказом больного от оперативного лечения. Лучевая терапия с успехом применяется в случаях как локализованного, так и местнораспространенного рака предстательной железы.

Противопоказаниями к проведению лучевой терапии считаются: общее тяжелое состояние больного, раковая кахексия, выраженный цистит и пиелонефрит, наличие большого количества остаточной мочи, хроническая почечная недостаточность, азотемия.

Гормонотерапия является ведущим методом лечения распространенных форм РПЖ. Большинство методов эндокринотерапии РПЖ нацелены на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Существуют следующие методы андрогенной блокады:

  • билатеральная орхидэктомия;
  • эстрогенная терапия;
  • «чистые» антиандрогены;
  • стероидные антиандрогены;
  • агонисты (аналоги) ЛГРГ;
  • орхидэктомия + антиандрогены;
  • антиандрогены + эстрогены;
  • агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены.

Гормонорезистентность первичная (15-20% случаев) или вторичная (развившаяся в результате гормонотерапии) – наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы, поскольку ее неизбежным следствием является прогрессирование заболевания.

Этот процесс проявляется повышением уровня ПСА, проявлением или обострением сопутствующих симптомов (боли), метастазированием или ростом новообразования. На этом этапе врач и пациент сталкиваются с проблемой выбора новой стратегии терапии.

Химиотерапия является одним из основных методов лечения большинства онкологических заболеваний. Однако клинические исследования по использованию цитостатиков в терапии распространенного рака предстательной железы в теченине многих лет не давали оснований для оптимизма. Наиболее эффективными были признаны режимы на основе митоксантрона и кортикостероидов. Митоксантрон значительно улучшал выживаемость без прогрессии и приводил к снижению уровня ПСА, но не улучшал общую выживаемость.

Пессимизм экспертов в отношении эффективности химиотерапии был развеян публикациями данных исследований третьей фазы по применению терапии с включением доцетаксела (Таксотера) у больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы – ТАХ 327 и SWOG 99162.

Масштабное изучение возможностей доцетаксела (Таксотера) проводилось с марта 2000 г. по июнь 2002 г. (I.F. Tannock et al.), базисное регистрационное исследование третьей фазы применения доцетаксела в сравнении с митоксантроном (оба в комбинации с преднизолоном). Два режима приема доцетаксела сравнивали со стандартным применением митоксантрона каждые 3 нед (в дозе митоксантрона 12 мг/м 2 площади тела). Пациенты были рандомизированы на две группы: для получения доцетаксела в дозе 30 мг/м 2 каждую неделю в течение пяти последовательных недель 6-недельного цикла и в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 нед. Все участники получали преднизолон по 5 мг 2 раза в день непрерывно. Пациенты, лечившиеся доцетакселом, получали премедикацию дексаметазоном перед инфузией доцетаксела (8 мг за 12, 3 и 1 ч перед инфузией каждые 3 нед и 8 мг за 1 ч при еженедельном приеме). Продолжительность лечения во всех группах составила 30 нед. Участники были стратифицированы по начальному уровню боли и по индексу Karnofsky. Зарегистрировано 1006 мужчин с сопоставимыми по группам лечения начальными характеристиками. Средний возраст пациентов составил 68 лет (62% ≥65 лет и 20% ≥75 лет). У 45% пациентов присутствовал болевой синдром, у 55% течение болезни было асимптомным, 77% участников ранее получали гормональную терапию.

Читать еще:  Рак молочной железы: лимфостаз после лечения

Результаты, полученные в исследовании ТАХ 327, оказались многообещающими и превосходили ожидания. Важнейшим конечным итогом стало повышение общей выживаемости – медиана выживаемости составила 18,9 мес при введении препарата каждые 3 нед и 17,4 – при еженедельном применении против 16,5 мес в группе митоксантрона. Режим Таксотер/преднизолон снижал риск смерти на 24% в сравнении с режимом на основе митоксантрона, а двухлетняя выживаемость увеличивалась на 37%.

Доцетаксел: состав, показания, дозировка, побочные эффекты

Данный лекарственный препарат относится к группе антинеопластических средств – алкалоидов, который имеет натуральное растительное происхождение.

Это противоопухолевое цитостатическое лекарственное средство относится к группе таксоидов, применяется для лечения онкологических заболеваний.

Его активный действующий компонент доцетаксел способен накапливать тубулин внутри микротрубочек. Он обладает свойством препятствовать их разложению, что вызывает нарушение фазы митоза внутри клеток опухоли, а также межфазных процессов, происходящих в них.

Доцетаксел способен находиться внутри клеток в течение длительного времени, благодаря чему в них образуются высокие концентрации данного действующего вещества.

Указанное вещество проявляет активность относительно клеток, которые продуцируют множество белка Р-гликопротеина.

При применении in vivo (внутрь) препарат, содержащий доцетаксел, обладает широкой активностью по отношению к клеткам опухолей.

Состав и форма выпуска

Основное действующее вещество препарата – доцетаксела тригидрат.

Вспомогательные компоненты – полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная безводная.

Производится разлитым во флаконы по 1, 2 и 4 мл доцетаксела безводного.

1 мл препарата содержит 20 мг доцетаксела.

Показания

Антинеопластический препарат, который применяют в онкологии для:

– адьювантной терапии больных с операбельным узловым раком молочной железы (в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом);

– лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотаксическую терапию (в комбинации с доксорубицином);

– лечения больных с местнопрогрессирующим раком молочной железы, после проведения неэффективной терапии с антрациклином или алкилирующим препаратом (в качестве монотерапии);

– лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 – опухолевыми клетками, которые не получали химиотерапию метастаз (в комбинации с трастузамабом);

– лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы (в комбинации с капецитабином);

– лечения немелкоклетчного рака легких (местнопрогрессирующего или метастатического), после неэффективной химиотерапии;

– лечения неоперабельного, локально прогрессирующего или метастатического немелкоклеточного рака легких (в комбинации с цисплатином или карбоплатином, для тех, кто не получал ранее химиотерапию);

– лечения метастатической карциномы яичников, после неэффективного лечения лекарственными средствами первой линии или другими химиотерапевтическими средствами.

Применяется также в лечении рака простаты, головы, шеи, и аденокарциномы желудка.

Противопоказания

Не применяется, если у пациента наблюдается повышенная чувствительность (аллергия) относительно одного из компонентов, которые входят в состав препарата.

Противопоказан также при анемии, тяжелой форме печеночной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данное лекарственное средство противопоказано применять во время беременности или подозрении, что, возможно, женщина беременна.

На время лечения данным препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Доцетаксел вводят внутривенно капельно (в форме инфузии).

Точную дозировку в каждом конкретном случае назначает опытный врач-онколог, инфузия производится в стационарных условиях опытным медперсоналом.

Некоторые рекомендуемые дозировки для отдельных видов онкологических заболеваний:

– при монотерапии рака молочной железы, метастатической карциноме яичников назначают по 100 мг на 1 квадратный метр площади тела пациента, вводя в течение часа каждые 3 недели;

– при немелкоклеточном раке легких – 75 мг на 1 квадратный метр площади тела пациента, вводя в течение часа каждые 3 недели. Та же дозировка данного препарата рекомендована и при комбинированной терапии при раке молочной железы, в комбинации с доксорубицином (50 мг на квадратный метр). Также возможна комбинация с цисплатином (75 мг на квадратный метр). Дозировка доцетаксела аналогична – 75 мг на кв метр.

Длительность лечения определяет лечащий врач, исходя из эффективности терапии и переносимости препарата.

Передозировка

В случае передозировки у пациента наблюдается:

– воспаление слизистых оболочек.

Специфического антидота пока не выявлено.

При установленном факте передозировки производится интенсивная терапия в стационарных условиях.

Побочные эффекты

Терапия данным препаратом может вызвать:

– головную боль, тошноту, рвоту, диарею, колит;

– флебит в месте введения препарата;

– нейтропению, тромбоцитопению, анемию, стоматит, тошноту, рвоту, диарею, парестезии, бронхоспазм, отечность, алопецию, астению, миалгию, приступы острой миелоидной лейкемии и синдрома миелодисплазии (в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами или/и радиотерапией);

– угнетение костного мозга и другие гематологические реакции, кровотечения;

– реакции гиперчувствительности (аллергия) в форме гиперемии, сыпи, боли в спине, одышки, генерализованные высыпания/эритемы, анафилактический шок;

– кожные реакции – синдром «руки-ноги» (характерная сыпь), изменения ногтевых пластин, гиперпигментация, сопровождаемая болью и онихолизисом, красная волчанка, булезные сыпи, мультиформная эритема;

– задержка жидкости, как правило, в конечностях, затем – генерализованные формы;

– стоматит, запор, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота;

– гепатит, парестезия, дизестезия, пекущие боли;

– нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность;

– слезотечение, конъюнктивит, утрата слуха;

– острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, фиброз легких;

– астения, утомляемость, гипертермия, летаргия.

Условия и сроки хранения

Хранится до 2 лет при температуре от 2 до 8°С.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector