Рак, генетика и связь между ними

Рак, генетика и связь между ними

תוכן עניינים

Д-р Ринат Бернштейн-Мольхо – специалист по клинической онкологии и медицинской генетике в Тель-Авивском медицинском центре Сураски (Ихилов).

​В Тель-Авивском медицинском центре Сураски (Ихилов) начал свою работу онкогенетический центр. Что же такое онкогенетика?

В последние годы и врачи, и пациенты все чаще говорят об индивидуально подобранном лечении. Что же на самом деле имеется в виду? В принципе индивидуальный подход в онкологии – не новость: мы всегда стремились учитывать определенные характеристики основного заболевания, сопутствующие заболевания, функциональный статус больного и даже социально-экономические аспекты, с тем чтобы избрать не только эффективную, но и безвредную тактику лечения. Однако недавно данная отрасль обогатилась за счет новых «игроков» – речь идет о множестве генетических и геномных исследований, призванных «разгадать» специфический код каждой опухоли и, тем самым, дать нам возможность лечить больного оптимальным образом. Вместе с тем, в упомянутой области еще не стихли разногласия. Некоторые из тестов уже вошли в рутинную практику в определенных ситуациях, большинство же на сегодняшний день далеки от широкого использования, так что к перспективам применения тех или иных технологий следует относиться с известной осторожностью. Итак, на чем же основаны подобные тесты?

Скорее всего, многие из вас слышали этот тезис: «All cancers are genetic, but not all cancers are hereditary» (т.е. «Все виды рака генетически обусловлены, однако не все являются наследственными заболеваниями»). Заявление о том, что «все виды рака генетически обусловлены», означает, что в каждой опухоли развиваются те или иные мутации – изменения в генной последовательности, транслокации, количественные изменения, выражающиеся в отсутствии или, наоборот, наличии лишних участков генов, участков хромосом или даже целых хромосом. Упомянутые изменения, развивающиеся в определенных тканях – не во всех клетках организма – обусловлены различными факторами окружающей среды, естественным процессом старения организма и/или сбоем в системе коррекции повреждений ДНК. Речь идет о так называемых соматических мутациях (приобретенных). Они могут привести к раковой трансдукции в здоровую ткань или к прогрессированию злокачественного процесса в опухолевой ткани. В отличие от соматических мутаций, существуют и изменения, наследуемые через ДНК, так называемые генеративные мутации (germline). Они присутствуют во всех здоровых клетках организма уже на зародышевой стадии. Те же мутации обнаруживаются и в раковых клетках того же человека. Соматические мутации, в отличие от генеративных, наследственным путем не передаются. В этом и заключается объяснение второй половины тезиса, а именно – не всякий рак является наследственным заболеванием.

От многих пациентов можно услышать фразы вроде «сделал генетический анализ и оказалось, что я не носитель», или «отправили мою опухоль на анализ и оказалось, что это не генетическое». Такие высказывания свидетельствуют о непонимании сути теста и об ошибочной интерпретации его результатов. Значение получаемых данных, между тем, колоссально – и иногда не только для самого пациента, но и для его родственников. Здесь уместно упомянуть о важности онкогенетической консультации, посвященной наследственной предрасположенности к раковым заболеваниям. Речь идет лишь о 10% больных, у которых, в отличие от подавляющего большинства, злокачественный процесс связан с фактором наследственности.

Генетические консультации в связи с наследственными формами рака проводятся уже много лет на базе генетических научно-исследовательских институтов, однако спрос на данную услугу значительно превышает предложение. Иногда, в особенности в последние годы, генетическое обследование сразу после постановки диагноза приобретает особую важность – речь идет об обследовании в рамках разработки плана лечения, peridiagnostic testing. Результаты могут повлиять не только на решения врача, но и на предпочтения пациента в выборе того или иного метода лечения. Приведу несколько примеров возможных последствий генетических исследований на раннем этапе:
– объем операции у больных раком молочной железы с мутацией BRCA;
– выбор момента для профилактического удаления яичников у больной раком молочной железы с мутацией BRCA;
– объем резекции кишечника у больного с синдромом Линча;
– объем операции и возможность обойтись без облучения (по принятым в настоящее время рекомендациям) у больной раком груди с синдромом Ли-Фраумени (Li-Fraumeni);
– выбор протокола химиотерапии у больных раком поджелудочной железы / яичника / молочной железы с мутацией в BRCA;
– подбор лечения в рамках клинических испытаний, либо лекарств, не предусмотренных «корзиной здравоохранения», исходя из наследственного профиля больного – данная область будет неуклонно развиваться и расширяться в ближайшие годы.

Принимая во внимание все эти соображения, мы недавно открыли онкогенетический центр в рамках онкологического сектора, как принято в крупнейших медицинских учреждениях мира, специализирующихся на лечении рака. Наличие онкогенетического центра дает и другие неоценимые преимущества: во-первых, возможность в кратчайшие сроки предоставить лечащему онкологу информацию, могущую повлиять на выбор лечения для больного; во-вторых, повышение доступности упомянутых тестов для пациентов, что позволяет начать обследование как можно раньше (учитывая, что оно может затянуться по тем или иным техническим причинам). Все исследования проводятся под одной крышей, так что врачи, ведущие больного, имеют возможность обмениваться информацией. Центр рассчитан, разумеется, не только на новых больных, но и на тех, кто лечится давно и в настоящее время находится в стадии наблюдения. Мне неоднократно доводилось сталкиваться в рамках наблюдения с пациентами, которым диагноз был поставлен давно, однако на генетическую консультацию они по тем или иным причинам до сих пор не были направлены. Встречаются и такие, которые обследовались и получили отрицательный результат, однако тестирование было далеко не полным.

Персонализированный подход в лечении онкологических заболеваний

Когда мы читаем о персонализированной или, как её в последнее время стали называть, точной медицине, то чаще всего встречаем примеры из области практической онкологии.

Сегодня персонализированный подход в онкологии развивается в двух ключевых направлениях:

  • Современные методы молекулярно-генетической диагностики используются, чтобы спрогнозировать вероятность развития рака и предложить пациентам с высоким риском онкологии ранние скрининговые исследования.
    Результаты диагностики важны ещё и тогда, когда пациента всё же настигла болезнь и нужно принять решение, какую тактику лечения выбрать.
  • И второе направление — молекулярно-генетические особенности опухоли и пациента помогают понять, будет ли выбранное лечение эффективным и переносимым.
Читать еще:  Стоимость лечения рака шейки матки – цены, клиники

Таргетная терапия

Учёные определили геном человека и изучили его соматические мутации — как геном меняется в опухолевых клетках. Это помогло выявить гены, мутации в которых приводят к раку.

Теперь известно, что белки, которые были синтезированы с «изменённых» генов, приобретают нетипичные для нормальных клеток свойства и неконтролируемо «заставляют» клетки размножаться, превращая их в опухоли. Такие белки — мишени, чтобы разработать таргетные лекарственные препараты.

В последние три десятилетия таргетная терапия развивается семимильными шагами. На рынке появляются лекарственные препараты для лечения различных типов опухолей. Цель терапии — достичь максимального лечебного эффекта при минимальном воздействии лекарства на здоровые клетки организма.

Наверное, наиболее показателен эффект таргетных препаратов в лечении рака лёгкого. Это одно из самых распространённых онкологических заболеваний в мире — ежегодно диагностируется 1,8 млн. новых случаев болезни. По количеству летальных случаев рак лёгкого на первом месте среди остальных — ежегодно от него умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Есть два основных типа рака лёгкого: мелкоклеточный (МЛР) и немелкоклеточный (НМЛР). Последний наиболее распространённый и встречается в 85% случаев.

В зависимости от структуры опухолевых клеток и характера их роста, немелкоклеточный рак лёгкого разделяют на несколько подтипов: аденокарциному, плоскоклеточный и крупноклеточный раки. Различные подтипы требуют разного лечения.

До 2003 года единственной доступной системной терапией для пациентов с прогрессирующим НМРЛ была паллиативная химиотерапия. Знаний биологический различий между аденокарциномой и плоскоклеточным раком было недостаточно, поэтому все подтипы НМЛР лечили одинаково — комбинированными схемами препаратов на основе платины.

Если сравнить с поддерживающим лечением, качество жизни пациентов было выше. Но средняя выживаемость всё равно оставалась скромной — 8-10 месяцев.

Сейчас стратегия лечения рака лёгких существенно отличается, особенно для пациентов с аденокарциномой. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить индивидуальные особенности опухоли и подобрать максимально эффективный препарат.

Самым важным молекулярным тестом для НМЛР является выявление активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Мутации стимулируют постоянную активность белка в клетке, которая выражается в неконтролируемой стимуляции клеточного деления — основной черты опухолевых клеток. Активирующие мутации в гене EGFR — показание к применению Гефитиниба, Эрлотиниба и Афатиниба. Эти эффективные лекарственные препараты обладают лучшим профилем безопасности и, в отличие от стандартной химиотерапии, практически не действуют на нормальные ткани.

Молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить несколько молекулярных маркеров — мутации генов EGFR и BRAF, перестройки генов ALK, ROS1, RET, NTRK. Это примерно треть пациентов с прогрессирующим НМЛР, которые получают таргетные лекарственные препараты. У них выше выживаемость, быстрее наступает регрессия, что принципиально важно при симптомном течении заболевания и при большой распространённости опухолевого процесса.

На таргетной терапии продолжительность жизни пациентов выросла в 4 раза, и это не предел.

Ещё раз повторимся: для таргетной терапии нужно определить персональные черты опухоли — протестировать специфические молекулярные изменения, которые определяют биологические свойства конкретной опухоли. Мы говорим о «сопровождающей диагностике» (accompanied diagnostics).

Эффективные таргетные препараты существенно изменили ландшафт лекарственного лечения и молекулярно-генетического тестирования при ряде и других онкологических заболеваний, включая меланому, рак толстой кишки, рак яичников и другие.

Профилактика рака

Персонализированная медицина даёт нам ключ к пониманию, как предотвратить рак.

Геномные технологии развиваются, мы лучше понимаем суть связей между определёнными генетическими изменениями и развитием рака, а значит, можем более точно оценить риск онкозаболевания и найти действенные методы профилактики. Например, у женщин, которые несут мутации в генах BRCA1 или BRCA2, риск рака молочной железы к возрасту 70 лет составляет приблизительно 65% и 45% соответственно.

Профилактика рака молочной железы у таких пациентов — в основном, регулярная диагностика и хирургическое вмешательство: двусторонняя мастэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия (BSO). Клинически доказано, что эти процедуры значительно снижают риск рака молочной железы. Тем не менее, во многих странах, включая Россию, использование высокоэффективных профилактических стратегий ограничено… Поэтому нужно искать дополнительные нехирургические альтернативы для профилактики рака молочной железы пациентам с мутациями BRCA1 и BRCA2, с учётом персонального анамнеза и особенностей генотипа.

Персональное тестирование чувствительности опухолевых клеток к лекарствам

Другое развивающееся направление персонализации в лечении рака — прямое тестирование чувствительности опухолевых клеток к широкой панели лекарственных препаратов. Как правило, на первом этапе анализа чувствительности у пациента берут биопсию или жидкую биопсию (кровь), в которой есть опухолевые клетки. На втором этапе клетки размножают до состояния двухмерной монослойной клеточной культуры или трёхмерной органоидной культуры. На третьем этапе к клеткам добавляют большое количество лекарственных препаратов и наблюдают за реакцией.

Есть и другой вариант — имплантировать прямо в опухоль небольшое устройство, которое будет высвобождать лекарственные препараты и их комбинации. Затем извлечь устройство и исследовать окружающий образец опухоли.

Лечение, основанное на принципах персонализации и таргетной терапии, всё еще стоит достаточно дорого. Основная причина: длительный процесс исследований, разработки и выведения лекарств и диагностических средств на рынок. Однако мы можем видеть, что принципы персонализированной медицины неумолимо входят как в нашу жизнь, так и в государственные структуры здравоохранения. Оптимизация этого процесса повлияет и на стоимость лечения (снизит его), и на эффективность.

Авторы статьи:
Владимир Евгеньевич Войцицкий, главный врач ГБУЗ СНО НООД, заведующий кафедрой Онкологии НГМУ, главный онколог Новосибирской области, заслуженный врач Российской Федерации
Максим Леонидович Филипенко, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник и заведующий группой фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Ольга Анатольевна Ткачук, доцент кафедры онкологии НГМУ, кандидат медицинских наук

Центр новых медицинских технологий город Новосибирск

Читать еще:  Лечение рака ротовой полости в Израиле

Директор программы изучения генетики рака человека Карло Кроче рассказал «Газете.Ru» о будущем лечения рака

На прошлой неделе в Москве состоялась VII российская конференция «Злокачественные лимфомы». Один из ее участников, всемирно известный специалист по изучению генетики рака, профессор Университета штата Огайо и директор программы изучения генетики рака человека Карло Кроче рассказал корреспонденту «Газеты.Ru» о своем видении будущего в лечении рака, а также о причинах эффективности науки в США.

— Как вы считаете, какой подход к лечению рака в будущем будет самым успешным?

если мы действительно хотим научиться успешно лечить рак, нужно научиться идентифицировать критически важные генетические изменения, происходящие в клетках при развитии рака.

Рак умирает от рака

Причем самыми важными являются изменения, возникающие на самых ранних стадиях развития болезни, когда ее еще невозможно диагностировать существующими методами. Потому что ранние генетические изменения будут присутствовать в подавляющем большинстве раковых клеток, а вот более поздние мутации уже не будут универсальными — они будут присутствовать лишь в части из них.

— Есть ли на данный момент клиническая терапия, созданная на основе такого подхода?

— Она пока не универсальна, но для некоторых видов рака она уже разработана. Дело в том, что небольшую часть таких генетических изменений мы уже сейчас можем «прицельно» атаковать. Но, конечно, пока не все. Например, уже можно прицельно лечить хронический миелолейкоз (Chronic Myelogenous Leukaemia, CML, самая распространенная форма рака крови — прим. «Газеты.Ru»). При этом заболевании активизируется определенный энзим – тирозинкиназа. И вот на этот энзим мы можем прицельно воздействовать лекарством. То есть мы можем изготовить (это очень просто) ингибитор энзима. Много лет назад это казалось сложным. Сейчас это очень просто. И процент излечения очень большой. Когда критическая стадия – это активация фермента, то мы можем создать лекарство: это принципиально возможно. Однако мы должны работать с самым ранним генетическим изменением. Если мы направленно воздействуем на самое ранее генетическое изменение, то всего одним препаратом мы можем победить заболевание. При этом полная ремиссия наблюдается у статистического большинства пациентов без каких-либо побочных эффектов! Через какое-то время болезнь может вернуться. Однако это снова будет мутация в определенной молекуле. Значит, молекула стала устойчивой к действию разработанного лекарства – и это еще более сильное подтверждение того, что генетические изменения – ключ к развитию рака.

Тело кричит о раке

— Как же бороться с болезнью в таких случаях?
— Это уже следующий уровень работы. Когда мы сможем разработать не одно, а несколько лекарств, которые действуют на эту цель плюс дополнительную цель, мы сможем полностью лечить болезнь, тот же CML. Это принципиально возможно уже сейчас, такие лекарства – ближайшее будущее. Другая проблема, что для некоторых видов рака мы знаем цель (воздействия), однако для нее так просто не разработаешь лекарство. То есть это не фермент, для которого всего лишь нужно создать ингибитор. Хотя и это не приговор. Например, белковый фактор Bcl-2, подавляющий апоптоз (явление программируемой клеточной смерти), участвующий в развитии меланом, рака груди, простаты, легких, — это не фермент. Но его также можно «выключать» действием лекарственного препарата.

Однако такое лекарство очень сложно создать — для этого требуются годы.

— Тогда, может быть, следует развивать другие подходы к лечению рака – протонная терапия, микро-РНК-терапия?
— Отнюдь. Такая направленная терапия более эффективна: она прерывает болезнь на ключевой для ее развития стадии, она не вызывает побочных эффектов.

Трагедия лечения рака

Протонная терапия повреждает ткань не так сильно, как обычная лучевая терапия или химиотерапия, однако это уже лечение на поздней стадии. А наша цель – остановить рак в зародыше, когда он еще не начал по-настоящему поражать клетки. И это не лечение опухоли как таковое: получается лишь убить раковые клетки, но не устранить причину развития рака. Хорошо, когда получается лучше сфокусировать излучение для избегания поражения ткани. Но это не лечение как таковое. Микро-РНК тоже направленная терапия, но для ее клинического применения нужны еще годы исследований, долгие годы.

— Каковы стадии разработки направленной терапии рака в вашем центре?
— На первой стадии мы определяем гены, ответственные за развитие того или иного вида рака. Чтобы точно локализовать искомую вариацию гена, модельные исследования проводятся на мышах. Затем начинается разработка лекарства, химического вещества, которое способно воздействовать на найденную цель. На это уходит иногда несколько лет. Потому что необходимы длительные испытания, которые бы подтвердили, что это лекарство работает и работает так, как надо. Это долгий процесс.

— В чем отличие раннего, превентивного лечения рака от обычных методов?
— Сейчас рак обнаруживают на поздней стадии – стадии поражения ткани. В этом случае лечить его лекарствами уже нельзя — необходимо хирургическое или иное вмешательство в организм. Почему? Потому что уже нет одного «сломанного» фермента. В клетках опухоли вся машина ферментов работает неправильно, мутации накапливаются со скоростью, в сотни тысяч раз превосходящей нормальную. Терапевтически уже ничего нельзя сделать: раковая клетка выработает устойчивость против любого лекарства, мутируя с такой скоростью.

Рак революционно расшифрован

Поэтому стратегическая задача – выявлять предраковые генетические мутации на самой ранней стадии. Иногда мутации начинаются за 20–30 лет до непосредственного развития заболевания. И на такой ранней стадии рак можно лечить. Если, конечно, мы будем эффективно регистрировать «опасные» гены.

— Как же будут обследовать на такой «скрытый рак» в будущем?
— Я думаю, это будет профилактический осмотр – просто анализ крови. Вы сдаете кровь, положим, раз в полгода. Проводится экспресс-анализ на биомаркеры, присутствие которых в крови говорит о раннем этапе развития того или иного вида рака. Если выясняется, что есть опасность развития заболевания, вы сразу получаете превентивное лечение. Это то, к чему мы стремимся, но это произойдет не так скоро.

Читать еще:  Средство для лечения рака яичников

— А что можно сделать сейчас?

— Сейчас мы можем добиться полной ремиссии только для ограниченного круга заболеваний.

Прогресс есть, но идет небольшими шагами, не так быстро, как нам бы хотелось. Однако для многих пациентов, которых мы не можем вылечить полностью, мы можем значительно продлить жизнь, улучшить качество их жизни, что тоже чрезвычайно важно.

— Как вы считаете, как можно обеспечить эффективность научной работы, каковы условия появления больших научных открытий?
— Условий несколько. Прежде всего, любому научному центру нужны высокообразованные, творчески мыслящие молодые люди, которые могут принести новые идеи. Нужно сильное финансирование, чтобы материальные затруднения не останавливали исследователей при реализации идей. Мой центр каждый год тратит гигантские суммы денег: без этого не обойтись. Конечно, нужно и сильное старшее поколение, которое обучит и направит молодых. Должна быть создана атмосфера постоянной проверки идей: все должно подвергаться сомнению и самой тщательной независимой проверке. В споре рождается истина.

Одна из причин научного успеха США – система университетов, где обеспечивается соблюдение всех этих условий. Секрет успеха – это инвестирование в мозги и предоставление молодым людям возможности реализовать их идеи. В Европе этого нет, вот почему я так быстро уехал из Италии. Те же проблемы затрагивают и российские коллеги на конференции. Таких возможностей нет. Бюрократия очень сильна, и это мешает ученым. В США бюрократия тоже есть, конечно, но куда легче. Все мое финансирование – это гранты, которые я должен постоянно искать. Вообще финансирование предоставляется только 10–15 % полученных заявок. С одной стороны, это обеспечивает высокую конкурентную среду. С другой – сложно получить грант на реализацию действительно революционной идеи. Гранты получают идеи, которые выглядят разумными, реалистичными. Но, когда идея выглядит реалистичной, она не революционна! Поэтому, чтобы разработать действительно новое направление, мы часто получаем финансирование под что-то более простое, понятное. Часть денег идет на разработку новой идеи, и, если она успешна, уже с этими результатами в руках мы боремся за финансирование. По-другому пока не получается.

Лечение рака по генетическому профилю

Вашингтон, 6-10 апреля 2013

Основными темами, обсуждаемыми на конгрессе Американской Ассоциации по Изучению Рака (AACR), стали гетерогенность опухоли и теория клонов.

  • Каждая опухолевая клетка в процессе деления приводит к образованию клона генетически идентичных клеток.
  • Из-за мутаций и других изменений исходный клон клеток разделяется на независимые подклоны.
  • Опухоль становится неоднородной по клеточному составу.
  • Течение болезни, вызванное каждым подклоном, может быть различным.

2 метастаза одной первичной опухоли. Один метастаз сохранил молекулярно-генетические признаки первичной опухоли и развивается из ее клеток (подклон «А»), второй метастаз – в том же органе – в силу генетических мутаций образован подклоном клеток «Б», соответствующих гистологически первичной опухоли, но отличающийся, например, мутацией PIK3CA. Дальнейшее развитие болезни: метастаз, образованный подклоном «А», остается без изменений в развитии и размерах; метастаз, образованный подклоном «Б», начинает метастазировать самостоятельно. В других органах появляются метастазы, отличные по молекулярно-генетическим признакам от первичной опухоли, соответствующие типу «Б», и, как правило, с более агрессивным течением. В определенный момент появляются подклоны «В», «Г» и т.п. – каждый со своим развитием и течением.

В описанном случае речь идет о внутриопухолевой гетерогенности. Внутриопухолевая гетерогенность также встречается в буквальном смысле внутри одной опухоли, т.е. внутри одного опухолевого очага: разные участки опухолевого очага образованы подклонами «А» и «Б».

Второй вариант – это межопухолевая гетерогенность. У каждого пациента с единым гистологическим вариантом, например, с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), существует свой клон. У пациента 1 – клон «1», у пациента 2 – клон «2». И, конечно, течение болезни разное. Это хорошо изучено на примере НМРЛ, с мутацией EGFR или без нее.

  • Течение болезни определяют не только геномные, но и эпигеномные изменения в каждой отдельной клетке (примечание: геномные изменения – изменения в последовательности ДНК; эпигеномные изменения – метилирование, фосфорилирование, ацетилирование и т.п. компонентов хроматина).
  • Вторичные изменения одного и того же гена влияют на течение болезни (например, мутация гена рецептора EGFR).

Как же лечить рак?

В теории – необходимо подавлять развитие каждого подклона, персонализировать терапию, влиять на каждую «мутацию», обеспечивающую выживание и деление клетки. Ведь уже известно из практики, что резистентность к терапии может быть вызвана устойчивостью определенного подклона (или даже одной клетки-предшественника подклона).

Схема лечения пациента в недалеком будущем может выглядеть так:

  • Биопсия метастазов (а может анализ ДНК опухолевых клеток в плазме методом цифровой ПЦР – новое направление в диагностике) с определением молекулярно-генетического профиля опухоли ⇒
  • Назначение активного для выявленных изменений универсального препарата (возможно, вне зависимости от гистологического типа опухоли) ⇒
  • Последующая оценка молекулярно-генетического профиля у пациентов с прогрессированием болезни ⇒
  • Назначение нового препарата, подавляющего активность вновь выявленных изменений

Об Американской Ассоциации по Изучению Рака (AACR)

Американская ассоциация, объединяющая специалистов, занимающихся фундаментальной онкологией и трансляционными исследованиями во всем мире. Ассоциация была создана в 1907 году 11 врачами, которых заинтересовал вопрос изучения рака. Сегодня AACR – это крупнейшее ведущее профессиональное сообщество. Например, 20% всех цитируемых в онкологии публикаций приходятся на журналы AACR, а в комитеты входят Нобелевские лауреаты, в том числе действующий директор Национального Института Рака (NCI). Ежегодный Конгресс AACR – «аналог» конгресса ASCO в фундаментальной онкологии.

Узнать больше об этом и о другом , к примеру:

  • какие мишени являются наиболее перспективными для таргетной терапии сегодня,
  • о втором «рождении» иммунотерапии,
  • как проводить клинические исследования при опухолях с разными молекулярно-генетическими изменениями,
  • почему использование таргетных препаратов при разных изменениях EGFR, ALK или KRAS приводит к ответу,

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector