БЦЖ против рака: исторический экскурс

БЦЖ против рака: исторический экскурс

Эра иммунотерапии рака началась задолго до появления моноклональных антител. Если современные иммунопрепараты имеют вполне конкретную мишень, то в начале прошлого века исследователи искали универсальное лекарство, способное заставить клетки иммунной системы убить опухоль. Мы поговорим о том, как началась история внутрипузырного введения БЦЖ (сокращение от Бацилла Кальметта Герена, фр. Bacillus Calmette—Guérin, BCG) для терапии поверхностного рака мочевого пузыря (Tis, T1).

Авторство вакцины БЦЖ принадлежит, как ни странно, Кальметту и Герену. Первый был бактериологом, второй – ветеринаром. С 1908 года они культивировали Micobacterium bovis в среде, состоящей из коровьей желчи, глицерина и картофельного крахмала. В таких неблагоприятных условиях микобактерии постепенно теряли свою вирулентность. Спустя 13 лет жизни исследователей и 231 пассаж культуры, полученные бактерии были не способны убить даже морскую свинку. В 1921 году полученная вакцина была с успехом назначена ребенку, чья мать и бабушка умерли от туберкулеза. В дальнейшем, с 1921 по 1924 год были вакцинированы 217 детей в Париже.

Но как появилась идея лечить рак вакциной против туберкулеза? В конце 1880 годов была отмечена связь между бактериальными инфекциями и спонтанной регрессией рака. И именно тогда появились животные модели, в которые можно было трансплантировать опухоль и изучать иммунные реакции.

В 1929 году Pearl из Балтимора опубликовал статью, где отметил низкую встречаемость рака у больных туберкулезом. Pearl пришел к выводу, что существует антагонизм между туберкулезом и раком, но не смог найти этому объяснение. К сожалению, исследования были приостановлены из-за вспышки туберкулеза в Германии в следующем году, так как вакцина БЦЖ была контаминирована вирулентным штаммом M.tuberculosis.

Позднее, в 1950-х, возобновился интерес к БЦЖ для лечения рака. Были проведены исследования в Sloan-Kettering Institute, в которых было показано, что мыши, вакцинированные БЦЖ, более резистентны к трансплантируемым опухолям. Исследователи обнаружили, что БЦЖ запускает иммунный ответ – активирует макрофаги, которые разрушают опухоль и вызывают ее геморрагический некроз. Это исследование было первым, доказавшим противоопухолевую активность БЦЖ. Последовала череда экспериментов, также подтвердивших противоопухолевую эффективность БЦЖ.

Клинические исследования начались в 70-х годах. БЦЖ казалась эффективной в лечении лимфобластной лейкемии, кожной меланомы. В 1975 году опубликовано наблюдения, показывающее эффективность БЦЖ при интрапузырном введении для лечения меланомы. Все эти публикации вызвали немалый интерес в БЦЖ как противоопухолевому средству. Запустились исследования, оценивающие эффективность БЦЖ при раке легкого, простаты, толстой кишки и почки. Но, как это и бывает в большинстве случаев, надежды оказались несбыточными, и иммунотерапия при данных заболеваниях появится намного позже. Кроме рака мочевого пузыря.

Coe и Feldman выявили, что при введении БЦЖ в полость мочевого пузыря развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа в его стенке. Чуть позже Bloomberg обнаружил подобное явление и у собак. Полагаясь на эти работы, канадский уролог Alvaro Morales в 1976 опубликовал свою статью, процитированную более 1500 раз и позволившему ему получить грант на 2 рандомизированных исследования. В этой работе он вводил 120 мг БЦЖ в мочевой пузырь десяти пациентам с рецидивирующим поверхностным раком мочевого пузыря, 1 раз в неделю, всего 6 раз. Один из пациентов умер от не связанных с раком причин, 2 других не пришли на обследование. У оставшихся 7-ми пациентов на следующих биопсиях не было признаков рецидива.

Проведенные рандомизированные исследования так же показали эффективность внутрипузырного введения БЦЖ по сравнению с только хирургическим иссечением опухолей.

И даже сегодня, когда существуют более эффективные таргетные препараты и хирургические подходы, делающие радикальную цистэктомию малоинвазивной и менее опасной, БЦЖ позволяет сохранить качество жизни и мочевой пузырь у пациентов с поверхностным раком без снижения общей выживаемости.

  1. Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hygiene 1929; 9: 97.
  2. Old LJ, Clarke DA and Benacerraf B: Effect of bacillus Calmette-Guerin infection on transplanted tumours in the mouse. Nature 1959; 184: 291
  3. Coe JE and Feldman JD: Extracutaneous delayed hypersensitivity, particularly in the guinea-pig bladder. Immunology 1966; 10: 127.
  4. Bloomberg SD, Brosman SA, Hausman MS, Cohen A and Battenberg JD: The effects of BCG on the dog bladder. Invest Urol 1975; 12: 423
  5. Morales A, Eidinger D and Bruce AW: Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976; 116: 180.
  6. Herr, Harry W., and Alvaro Morales. “History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story.” The Journal of urology 179.1 (2008): 53-56

БЦЖ против рака: исторический экскурс

Эра иммунотерапии рака началась задолго до появления моноклональных антител. Если современные иммунопрепараты имеют вполне конкретную мишень, то в начале прошлого века исследователи искали универсальное лекарство, способное заставить клетки иммунной системы убить опухоль. Мы поговорим о том, как началась история внутрипузырного введения БЦЖ (сокращение от Бацилла Кальметта Герена, фр. Bacillus Calmette—Guérin, BCG) для терапии поверхностного рака мочевого пузыря (Tis, T1).

Авторство вакцины БЦЖ принадлежит, как ни странно, Кальметту и Герену. Первый был бактериологом, второй – ветеринаром. С 1908 года они культивировали Micobacterium bovis в среде, состоящей из коровьей желчи, глицерина и картофельного крахмала. В таких неблагоприятных условиях микобактерии постепенно теряли свою вирулентность. Спустя 13 лет жизни исследователей и 231 пассаж культуры, полученные бактерии были не способны убить даже морскую свинку. В 1921 году полученная вакцина была с успехом назначена ребенку, чья мать и бабушка умерли от туберкулеза. В дальнейшем, с 1921 по 1924 год были вакцинированы 217 детей в Париже.

Читать еще:  Средства для лечения рака печени

Но как появилась идея лечить рак вакциной против туберкулеза? В конце 1880 годов была отмечена связь между бактериальными инфекциями и спонтанной регрессией рака. И именно тогда появились животные модели, в которые можно было трансплантировать опухоль и изучать иммунные реакции.

В 1929 году Pearl из Балтимора опубликовал статью, где отметил низкую встречаемость рака у больных туберкулезом. Pearl пришел к выводу, что существует антагонизм между туберкулезом и раком, но не смог найти этому объяснение. К сожалению, исследования были приостановлены из-за вспышки туберкулеза в Германии в следующем году, так как вакцина БЦЖ была контаминирована вирулентным штаммом M.tuberculosis.

Позднее, в 1950-х, возобновился интерес к БЦЖ для лечения рака. Были проведены исследования в Sloan-Kettering Institute, в которых было показано, что мыши, вакцинированные БЦЖ, более резистентны к трансплантируемым опухолям. Исследователи обнаружили, что БЦЖ запускает иммунный ответ – активирует макрофаги, которые разрушают опухоль и вызывают ее геморрагический некроз. Это исследование было первым, доказавшим противоопухолевую активность БЦЖ. Последовала череда экспериментов, также подтвердивших противоопухолевую эффективность БЦЖ.

Клинические исследования начались в 70-х годах. БЦЖ казалась эффективной в лечении лимфобластной лейкемии, кожной меланомы. В 1975 году опубликовано наблюдения, показывающее эффективность БЦЖ при интрапузырном введении для лечения меланомы. Все эти публикации вызвали немалый интерес в БЦЖ как противоопухолевому средству. Запустились исследования, оценивающие эффективность БЦЖ при раке легкого, простаты, толстой кишки и почки. Но, как это и бывает в большинстве случаев, надежды оказались несбыточными, и иммунотерапия при данных заболеваниях появится намного позже. Кроме рака мочевого пузыря.

Coe и Feldman выявили, что при введении БЦЖ в полость мочевого пузыря развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа в его стенке. Чуть позже Bloomberg обнаружил подобное явление и у собак. Полагаясь на эти работы, канадский уролог Alvaro Morales в 1976 опубликовал свою статью, процитированную более 1500 раз и позволившему ему получить грант на 2 рандомизированных исследования. В этой работе он вводил 120 мг БЦЖ в мочевой пузырь десяти пациентам с рецидивирующим поверхностным раком мочевого пузыря, 1 раз в неделю, всего 6 раз. Один из пациентов умер от не связанных с раком причин, 2 других не пришли на обследование. У оставшихся 7-ми пациентов на следующих биопсиях не было признаков рецидива.

Проведенные рандомизированные исследования так же показали эффективность внутрипузырного введения БЦЖ по сравнению с только хирургическим иссечением опухолей.

И даже сегодня, когда существуют более эффективные таргетные препараты и хирургические подходы, делающие радикальную цистэктомию малоинвазивной и менее опасной, БЦЖ позволяет сохранить качество жизни и мочевой пузырь у пациентов с поверхностным раком без снижения общей выживаемости.

  1. Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hygiene 1929; 9: 97.
  2. Old LJ, Clarke DA and Benacerraf B: Effect of bacillus Calmette-Guerin infection on transplanted tumours in the mouse. Nature 1959; 184: 291
  3. Coe JE and Feldman JD: Extracutaneous delayed hypersensitivity, particularly in the guinea-pig bladder. Immunology 1966; 10: 127.
  4. Bloomberg SD, Brosman SA, Hausman MS, Cohen A and Battenberg JD: The effects of BCG on the dog bladder. Invest Urol 1975; 12: 423
  5. Morales A, Eidinger D and Bruce AW: Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976; 116: 180.
  6. Herr, Harry W., and Alvaro Morales. “History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story.” The Journal of urology 179.1 (2008): 53-56

Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Показания к применению

Иммунотерапия поверхностного (Та, T1, Tis) paка мочевого пузыря. Профилактика рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретрального удаления опухоли.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Вакцинация спасет от смертельной болезни. Ежегодно более чем в 100 странах происходят тысячи случаев заболеваний бешенством. Чуть меньше половины из них – дети. Подробнее.

Читать еще:  Рецепт лечения рака от симончини тулио

Противопоказания

Туберкулез в анамнезе, диаметр папулы после в/к введения туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более, иммунодефицитные состояния, острый цистит или макрогематурия (до исчезновения клинических проявлений), тяжелые сопутствующие заболевания в ст. декомпенсации, травматичная катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря (для инстилляции в данный день).

Как применять: дозировка и курс лечения

За 3-11 сут до проведения иммунотерапии больному проводят в/к пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении. Постановку пробы и учет ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Проба Манту выполняется в противотуберкулезном диспансере или лицами, имеющими специальную справку-допуск. Применение вакцины допускается, если диаметр папулы менее 17 мм.

В день проведения БЦЖ-иммунотерапии запрещается парентерально вводить др. ЛС кроме необходимых по жизненным показаниям. При наличии пиурии, бактериурии, дизурии до начала лечения необходимо провести антибактериальную терапию до полной ликвидации клинических симптомов цистита.

Профилактику рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря: рекомендуется начинать не ранее, чем через 3 недели после удаления опухоли. Катетеризацию мочевого пузыря производят эластичным катетером, не травмируя слизистую уретры и мочевого пузыря. После опорожнения мочевого пузыря его следует промыть стерильным 0.9% раствором NaCl и убедиться, что в промывной жидкости отсутствует примесь крови. После этого дозу вакцины разводят в 50 мл 0.9% раствора NaCl и вводят по катетеру в мочевой пузырь. Раствор удерживается в мочевом пузыре в течение 2 ч. Желательно, чтобы в течение этого времени пациент менял положение тела для равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря. Через 2 ч мочевой пузырь опорожняется в емкость, содержащую не менее 500 мл дезинфицирующего раствора (5% хлорамин), время экспозиции 6 ч.

Рекомендуемая разовая доза вакцины – 100-120 мг 1 раз в неделю. Курс иммунопрофилактики – 6 еженедельных инсталляций. В дальнейшем возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг внутрипузырно 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

Лечение карциномы in situ и папиллярного поверхностного рака мочевого пузыря: инсталляции следует начинать не ранее чем через 3 нед после биопсии опухоли. Методика введения препарата в мочевой пузырь аналогична описанной выше. Разовая доза – 100-120 мг 1 раз в неделю. Индукционный курс – 6 еженедельных инсталляций. Через 3-4 нед после окончания лечения проводится контрольное обследование. При неполной регрессии опухоли или положительном результате цитологического исследования мочи целесообразно проведение второго курса. Проведение более двух индукционных курсов БЦЖ-терапии нецелесообразно. При полной регрессии опухоли возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

Фармакологическое действие

Живые микобактерии штамма БЦЖ-1, размножаясь внутриклеточно, приводят к неспецифической стимуляции клеточного иммунного ответа.

Побочные действия

Дизурия (80%), макрогематурия (40%) появляются после 2-3 введений БЦЖ, начинаются через 2-3 ч после введения и продолжаются в течение 1-2 сут. С увеличением количества инстилляций выраженность побочных реакций может нарастать. Проходят, как правило, самостоятельно или может быть проведено симптоматическое лечение.

Повышение температуры тела в день инстилляции (40%), не превышающее 38.5 град.С, продолжительностью не более 48 ч. Специального лечения не требует; могут быть назначены жаропонижающие ЛС.

Острый цистит (20%), не проходящий к моменту следующей инстилляции. В таких случаях лечение вакциной должно быть прервано. После исключения бактериального цистита немикобактериальной этиологии назначается терапия противотуберкулезными ЛС до исчезновения симптомов и в течение 2 нед после нормализации состояния. БЦЖ-терапия может быть продолжена в дозе, составляющей 10-30% от первоначальной.

Симптоматический гранулематозный цистит, простатит, эпидидимит (3-5%), что требует отмены препарата. Проводят терапию изониазидом (300 мг/сут) и рифампицином (600 мг/сут) в течение 3 мес. У ряда больных развитие гранулематозных инфильтратов в области устьев мочеточников может привести к нарушению пассажа мочи из верхних отделов мочевыводящих путей и потребовать временного их дренирования.

Редко – гранулематозное поражение паренхимы почки. Дальнейшая БЦЖ-терапия противопоказана. Проводят терапию изониазидом (300 мг/сут), рифампицином (600 мг/сут) и этамбутолом (1200 мг/сут) до 6 мес.

Аллергические реакции (менее 1%): кожная сыпь, артрит, артралгия. Иммунотерапия должна быть прекращена. Назначают НПВП и антигистаминные препараты.

В единичных случаях – БЦЖ-сепсис: острое начало с повышением температуры тела выше 38.5 град.С, озноб, резкое ухудшение общего состояния, иногда – снижение АД. Быстро развивается печеночная и почечная недостаточность. При рентгенографии грудной клетки могут выявляться очаговые изменения и инфильтраты в легких. Иммунотерапия вакциной должна быть прекращена. После взятия проб для бактериологических исследований начинают лечение: изониазид (300 мг/сут), рифампицин (600 мг/сут) и этамбутол (1200 мг/сут), антибактериальный препарат широкого спектра действия для лечения возможного уросепсиса нетуберкулезной этиологии. Антибактериальную терапию сочетают с применением ГКС (с целью профилактики угрожающей жизни гиперергической реакции). Описаны летальные исходы БЦЖ-сепсиса.

Особые указания

Больной должен быть предупрежден о возможных осложнениях БЦЖ-терапии. Побочные реакции и осложнения чаще встречаются у больных с малой емкостью мочевого пузыря (менее 150 мл), после предшествующей лучевой терапии. В развитии системных побочных эффектов ведущее значение принадлежит гематогенному распространению БЦЖ. Как правило, они развиваются после грубых травматичных катетеризаций мочевого пузыря с последующим введением БЦЖ. Генерализации инфекции способствует ослабление иммунитета, обусловленное ВИЧ-инфекцией, приемом иммунодепрессантов и др. причинами.

Читать еще:  Лечение рака кишечника за рубежом

Разведенную вакцину необходимо предохранять от воздействия дневного солнечного света и вводить сразу после разведения.

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

Имурон-вак (Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря) в Москве

Инструкция на Имурон-вак (Вакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря)

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Показания

Противопоказания

Повышенная чувствительность; активная форма туберкулеза; перенесенный ранее туберкулез; размер местной реакции на в/к введение туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более; врожденный или приобретенный иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например ВИЧ-инфекция, лейкемия, лимфома), лечение злокачественных новообразований (например цитостатики, облучение) или проведение иммуносупрессивной терапии (например ГКС); острый цистит или макрогематурия (до исчезновения клинических проявлений); перфорация мочевого пузыря; тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Травматическая катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря являются противопоказаниями для инстилляции БЦЖ в данный день.

Терапию БЦЖ можно начинать не ранее чем через 2–3 нед после трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР), биопсии мочевого пузыря или травматичной катетеризации (в зависимости от скорости заживления раны).

Не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Побочные действия

Взаимодействие

Особые указания

Вакцина БЦЖ не должна применяться для п/к, в/к, в/м или в/в введения, а также с целью вакцинации.

Больной должен быть предупрежден о возможности осложнений БЦЖ-терапии. При возникновении системных реакций на вакцину БЦЖ необходима консультация фтизиатра.

При терапии вакциной БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря часто наблюдаются побочные реакции, но эти реакции обычно не носят тяжелого характера и, как правило, являются преходящими. С увеличением количества инстилляций риск возникновения побочных явлений увеличивается.

При назначении БЦЖ-терапии необходимо учитывать риск развития тяжелых системных БЦЖ-реакций/инфекций, к которым относятся: лихорадка >39,5 °C в течение по меньшей мере 12 ч; лихорадка с температурой >38,5 °C в течение по меньшей мере 48 ч; милиарная пневмония, вызванная БЦЖ; гранулематозный гепатит; отклонения показателей, характеризующих функцию печени; органные дисфункции (не относящиеся к мочеполовой системе) с гранулематозным воспалением, подтвержденным при биопсии; синдром Рейтера.

Травматическая инстилляция может привести к обусловленному БЦЖ сепсису с возможным развитием септического шока и риском летального исхода.

Перед каждой внутрипузырной инстилляцией вакцины БЦЖ следует исключить инфекцию мочевых путей (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря может увеличить риск распространения БЦЖ инфекций гематогенным путем). Если на фоне терапии вакциной БЦЖ выявляется инфекция мочевых путей, следует прервать лечение до тех пор, пока не будет завершен курс антибактериальной терапии и не нормализуется анализ мочи.

Сообщалось о случаях инфицирования имплантатов и трансплантатов у пациентов, например с аневризмой.

Сообщалось о единичных случаях, когда бактерии БЦЖ сохранялись в мочевыводящих путях на протяжении более 16 мес.

В случае лихорадки или макрогематурии введение вакцины следует отложить до купирования этих симптомов.

У пациентов с уменьшенной емкостью мочевого пузыря повышен риск сморщивания мочевого пузыря.

В группе HLA-B27 (лейкоцитарный антиген человека В27) позитивных пациентов увеличен риск развития реактивного артрита или синдрома Рейтера.

Препарат не должен применяться в тех же помещениях, а также теми сотрудниками, которые связаны с подготовкой цитотоксических препаратов для парентерального введения. Лица с установленным иммунодефицитом не должны работать с препаратом. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками.

Внутрипузырная терапия препаратом может вызвать развитие чувствительности к туберкулину и впоследствии затруднить интерпретацию туберкулиновых кожных проб при диагностике микобактериальной инфекции. Поэтому туберкулиновую пробу следует провести перед назначением вакцины.

Передача половым путем. Случаи передачи БЦЖ инфекции половым путем до сих пор не регистрировались, тем не менее в течение недели после применения во время полового акта следует использовать презерватив.

Больным, проходящим лечение, рекомендуется тщательно мыть руки и гениталии после мочеиспускания.

Пролившийся раствор препарата должен быть обезврежен с применением методов и режимов, указанных в действующих санитарных нормах и правилах для обеззараживания микобактерий.

При попадании на кожу контаминированный участок необходимо обработать с использованием подходящего дезинфицирующего средства.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector