Бисфосфонаты – поддерживающая терапия

Бисфосфонаты – поддерживающая терапия

В клинической практике бисфосфонаты являются важным компонентом лечения онкологических больных, лекарственные средства данной группы применяются для купирования гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и используются для лечения пациентов с множественной миеломой, метастазами рака молочной железы, простаты. Бисфосфонаты снижают риск осложнений со стороны костной системы. Кроме того, у женщин, страдающих раком молочной железы с высоким риском образования метастазов, применение бисфосфонатов может препятствовать метастазированию опухоли в кости. Бисфосфонаты представляют собой синтетические аналоги пирофосфата – Зомета, Верокласт и т.д. Данные препараты ингибируют резорбцию костной ткани остеокластами посредством нескольких механизмов. Более мощные азотсодержащие бисфосфонаты (ризедронат, памидронат, золедроновая кислота) ингибируют фарнезилдифосфатсинтазу, являющуюся ключевым ферментом метаболизма мевалоната, а также снижают интенсивность пренилирования эссенциальных ГТФ-связывающих белков.

Применение бисфосфонатов при поражении костной системы

Бисфосфонаты показаны к применению при поражениях костной системы, которые являются основной причиной смертности в группах пациентов с метастазами в кости. При наличии метастазов в костях нередко возникают боли, переломы, компрессия спинного мозга или нервных корешков, а также гиперкальциемия.
На основании рентгенографических характеристик костные метастазы часто описываются как остеобластические или остеолитические. Остеобластические и остеолитические дефекты костной ткани являются двумя полярными вариантами, однако число и активность остеокластов возрастает в большинстве случаев метастатического поражения костей, в том числе при типичных остеобластических метастазах рака простаты. Как установлено, ключевую роль в возникновении и развитии осложнений со стороны скелета играет патологическая активация остеокластов.
При применении бисфосфонатов уменьшается риск осложнений со стороны скелета при самых разных злокачественных новообразованиях. В частности, при использовании памидроната и препаратов золедроновой кислоты в группах пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы с метастазами в кости наблюдается снижение частоты костных осложнений. Кроме того, под действием золедроновой кислоты у больных с заболеваниями костные метастазы рака простаты, рак легких и прочих солидных опухолей также наблюдается снижение риска костных осложнений. Несмотря на то что бисфосфонаты прочно вошли в клиническую практику в качестве препаратов поддерживающей терапии для лечения пациентов с метастатическим поражением костной ткани, на сегодняшний день пока не выработан единый подход в отношении оптимальных сроков, режима введения, а также продолжительности курса лечения для профилактики костных осложнений.

Применение бисфосфонатов при метастазах в кости

Возникновение костных метастазов характеризуется наличием реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью. При росте и прогрессировании метастазов происходит адгезия опухолевых клеток к костным структурам, инвазия, неоангиогенез и пролиферация. На основании доклинических исследований высказано предположение, что бисфосфонаты ингибируют каждый из вышеописанных этапов патогенеза.
В ходе трех рандомизированных контролируемых исследований оценивалось влияние клодроната на развитие костных метастазов у женщин с первичным раком молочной железы при наличии высокого риска. Согласно результатам двух из трех клинических испытаний, клодронат значительно снижал частоту возникновения новых метастазов в костной ткани. В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования с целью анализа роли бисфосфонатов в качестве средства адъювантной терапии при раке молочной железы, а также при других злокачественных новообразованиях.

Бисфосфонаты и гиперкальциемия

Гиперкальциемия, которая наблюдается в злокачественных новообразование, возникает главным образом вследствие повышенного высвобождения кальция из костной ткани. При наличии метастатического поражения костей высвобождение кальция из них происходит из-за локальной деструкции костной ткани остеокластами. Кроме того, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может возникать вследствие секреции опухолевой тканью пептида. Под действием пептида возникает гиперкальциемия из-за активации остеокластов, а также по причине сниженной экскреции кальция почками. Выработка пептида наблюдается при различных злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы, плоскоклеточный рак, почечно-клеточный рак, множественная миелома, и некоторых типах лимфом.
При наличии гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, наиболее эффективными лекарственными средствами являются бисфосфонаты для внутривенного введения. В США препаратами выбора для лечения как легкой, так и выраженной гиперкальциемии являются памидронат и золедроновая кислота. При применении этих лекарственных средств уже спустя несколько дней после начала терапии у большинства пациентов нормализуется концентрация кальция в плазме крови; ответ на терапию продолжается 1-4 нед. На основании данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований, был сделан вывод, что при использовании внутривенных форм препаратов золедроновой кислоты и ибандроната нормокальциемия наблюдалась чаще и сохранялась дольше, чем при использовании памидроната, хотя различия были сравнительно небольшие.

Побочные эффекты бисфосфонатов

Наиболее характерные побочные эффекты связанные с внутривенным введением бисфоофонатов, включают острофазовые реакции транзиторные гриппоподобные явления (лихорадка, артралгии и миалгии), развивающиеся в течение 24 часа после приема препарата. Также характерна гипокальциемия, однако она редко сопровождается какими-либо симптомами. Для профилактики возникновения симптомов гипокальциемии рекомендуется назначать кальций (500-1000 мг/сут.) и витамин D (400 ЕД/сут.) внутрь. При наличии недостаточности витамина D, а также в случае устойчивой гипокальциемии, что наблюдается редко, показано парентеральное введение данного витамина.
Бисфосфонаты обладают выраженной нефротоксичностью, степень которой зависит от суммарных доз, а также от кратности внутривенного введения препаратов. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин назначение препаратов данной группы противопоказано. Кроме того, дозы бисфосфонатов следует снизить при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин. Перед началом каждого курса лечения бисфосфонатами следует оценивать концентрацию креатинина в плазме крови.
При применении препаратов золедроновой кислоты, а также других бисфосфонатов имеется повышенный риск остеонекроза нижней челюсти. Почти у всех пациентов, у которых развилось это осложнение, имелись заболевания полости рта в анамнезе. Для снижения риска остеонекроза в группах пациентов с повышенным риском показаны тщательная санация полости рта, регулярное стоматологическое обследование, а также отказ от стоматологических оперативных вмешательств в процессе лечения препаратами золедроновой кислоты.

Читать еще:  Лечение рака фонды россии

Бисфосфонаты при лечении рака простаты

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

Показанием к назначению бисфосфонатов у больных злокачественными опухолями является наличие костных метастазов. Подавляя активность остеокластов, бисфосфонаты препятствуют разрушению костной ткани, уменьшают проявления болевого синдрома и способствуют костной репарации в случае успешного противоопухолевого лечения. У здоровых женщин бисфосфонаты назначают для профилактики или уменьшения проявлений остеопороза на фоне менопаузы, который характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и повышением риска патологических переломов. У больных раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Поэтому было предложено для профилактики остеопороза в этих ситуациях использовать назначение бисфосфонатов. Так бисфосфонаты стали использоваться в процессе проведения адъювантной гормонотерапии операбельного рака молочной железы. Добавление бисфосфонатов заметно уменьшило снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологически переломов. Одновременно было замечено, что в случае назначения бисфосфонатов уменьшается частота прогрессирования за счет появления метастазов в скелете. И в отдельных исследованиях было отмечено, что назначение бисфосфонатов сопровождается уменьшением частоты рецидивов заболевания и улучшением общей выживаемости. Этот феномен может теоретически и экспериментально быть объяснен способностью бисфосфонатов уменьшать число циркулируемых опухолевых клеток в периферической крови, прямым или опосредованным (за счет уменьшения выделения из разрушающейся костной ткани факторов роста) тормозящим влиянием на пролиферацию опухолевых клеток и перевод их в дремлющее состояние. В связи с этим стало актуальным оценить влияние бисфосфонатов не только на состояние костной ткани, но и на отдаленные результаты адъювантной системной терапии рака молочной железы. Проведенные исследования дали неоднозначные результаты, для интерпретации которых потребовалось работа экспертного Совета. В мартовском номере Annals of Oncology было опубликовано заключение экспертного Совета европейских специалистов, оценивающее целесообразность назначения бисфосфонатов при проведении адъювантной системной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Был проведен анализ рандомизированных исследований, в которых в экспериментальной группе назначали пероральные формы бисфосфонатов – клодроната 1600 мг, ибандроната 50 мг или памидроната 150 мг ежедневно в течение 2-4 лет. В исследование включались больные независимо от менопаузального статуса и наличия рецепторов стероидных гормонов. Добавление пероральных бисфосфонатов не оказало существенного влияния на безрецидивную и общую выживаемость для всей группы, но, как правило, уменьшало частоту прогрессирования за счет появления костных метастазов. При подгрупповом анализе было показано улучшение безрецидивной и общей выживаемости в следующих группах: у больных в постменопаузе, в возрасте старше 60 лет и при наличии рецепторов стероидных гормонов в опухоли.

Было поведено 3 больших рандомизированных исследований (AZURE, ABCSG-12, Zo-Fast) с добавлением золедроновой кислоты к стандартной системной адъювантной терапии. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг каждые 6 месяцев, 12 введений. В исследованиях было показано, что золедроновая кислота достоверно снижает риск прогрессирования и смерти у больных в постменопаузе. Результаты мета-анализа EBCTCG, в который было включено 18776 больных, показал, что адъювантное назначение бисфосфонатов у женщин в постменопаузе снижает относительный риск прогрессирования на 14%, риск развития отдаленных метастазов на 18%, риск прогрессирования за счет появления костных метастазов на 28% и риск смерти от рака молочной железы на 18%. Как видно из анализа, снижение относительного риска прогрессирования и смерти при добавлении бисфосфонатов носит умеренный характер, из чего можно сделать заключение, что назначение этих препаратов для улучшения отдаленных результатов будет эффективно у больных с высоким риском прогрессирования.

На основании вышеприведенных данных и анализа токсичности консенсус разработал следующие рекомендации по назначению бисфосфонатов у больных операбельным раком молочной железы. Препараты этой группы могут назначаться с целью профилактики потери минеральной плотности костной ткани, обусловленной проводимым адъювантным лечением, и/или с целью снижения риска развития отдаленных метастазов, особенно в скелете, и улучшения отдаленных результатов адъювантной терапии.

Совет считает, что бисфосфонаты должны стать частью рутинной клинической практики при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования представили убедительные свидетельства, что препараты этой группы предотвращают потерю минеральной плотности костной ткани в случае снижения уровня половых гормонов у женщин на фоне адъювантной терапии. Одновременно у женщин в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания добавление бисфосфонатов к стандартной адъювантной терапии способно улучшить отдаленные результаты лечения.

Ключевые слова: бисфосфонаты, рак молочной железы, адъювантное лечение.

    Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: consensus gu >

Основные рекомендации по использованию бисфосфонатов
у больных операбельным раком молочной железы

Профилактика потери минеральной плотности костной ткани

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен может способствовать снижению плотности
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
  • Женщины в менопаузе с низким риском прогрессирования рака молочной железы
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен уменьшает риск переломов
    • Ингибиторы ароматазы снижают минеральную плотность костной ткани
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • Требуется адекватный прием кальция и витамина Д
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
    • В качестве бисфосфонатов рекомендуется алендронат 70 мг внутрь еженедельно, ризедронат 35 мг внутрь еженедельно, ибандронат 150 мг внутрь ежемесячно, золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес., клодронат 1600 мг внутрь ежедневно
Читать еще:  Когда собирать мухомор для лечения рака

Адъювантная терапия с целью снижения частоты прогрессирования и улучшения отдаленных результатов

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией, получающие овариальную супрессию
    • Бисфосфонаты должны быть назначены с целью профилактики потери минеральной плотности костной тканью и развития костных метастазов
    • Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Терапии бисфосфонатами должна быть прекращена одновременно с прекращением овариальной супрессии, если отсутствуют признаки остеопороза
  • Женщины в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания
    • Следует добавлять бисфосфонаты к проведению адъювантной системной терапии с целью уменьшения риска прогрессирования
    • Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно совместно с приемом витамина Д и кальция
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Продолжительность лечения бисфосфонатами не должна превышать 5 лет, если отсутствует угроза патологических переломов вследствие остеопороза

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Бисфосфонаты при лечении рака простаты

Словарь
Опухоли мочеполовых органов
Предстательная железа
Мочевой пузырь
Почка
Лоханка почки и мочеточник
Мочеиспускательный канал
Яичко
Половой член
Другие урологические заболевания
Рекомендации пациентам
МЕДИЦИНСКИЕ ТОВАРЫ для ОНКОЛОГИИ и УРОЛОГИИ

02.02.2019
Добрый день! После УЗИ брюшной полости обнаружили образование в паранефральной области почки справа.Что это. Читать.
25.01.2019
Кт почки с пероральным контрастировании жкт, с болюсное контрастирование внутривенно.При исслед.почки обычных. Читать.
28.12.2018
здравствуйте подскажите нужно ли уменьшать пса перед операцией? можно ли лазером делать операцию на. Читать.
Все вопросы
Задать вопрос
Бисфосфонаты при костных метастазах рака простаты
Эпицистостомия
Трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы
Лучевое лечение с паллиативной целью при раке простаты
Бисфосфонаты при костных метастазах рака простаты
Обезболивание при раке предстательной железы

ЛЕЧЕНИЕ ОНКОУРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В

О раке предстательной железы читайте на сайте

У больных с костными метастазами рака предстательной железы повышен риск таких осложнений, как боль в костях, гиперкальциемия (повышенное вымывание кальция в кровь из костей), патологические переломы и сдавление спинного мозга.

Что такое бисфосфонаты?

Препараты предотвращающие как нормальную, так и патологическую резорбцию (разрушение) костной ткани и играют важную роль при лечении костных метатстазов.

Какие препараты относятся к этой группе?

Памидронат (аредия), клодронат (бонефос), ибандронат (бондронат) и золендроновая кислота (зомета).

Какой из этих препаратов считается лучшим?

На основании многочисленных исследований при раке предстательной железы наибольшую эффективность показала Золедроновая кислота (Зомета).

Для чего применяют бисфосфонаты?

При применении бисфосфонатов, кроме обезболивающего эффекта уменьшается частота развития осложнений костных метастазов (патологические переломы, сдавление спинного мозга в результате них).

ЛЕЧЕНИЕ ОНКОУРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В

Бисфосфонаты при лечении пациентов с метастатическим раком молочной железы, легких и предстательной железы

Цель этого метаанализа состояла в том, чтобы исследовать, являются ли бисфосфонаты ключевой терапией метастазов в кости при раке легкого, раке молочной железы и раке предстательной железы, путем сравнения всех рандомизированных контролируемых исследований, которые оценивали влияние бисфосфонатов на риск событий, связанных с скелетом (SREs ).

Базы данных PubMed, Embase и Medline (до декабря 2014 года) были использованы для поиска всех связанных статей. Используя данные из 19 доступных публикаций, авторы изучили эффективность лечения или снижения риска SRE при раке легкого, раке молочной железы и раке простаты путем метаанализа.

Бисфосфонаты продемонстрировали эффективность при лечении или уменьшении риска SRE при раке легкого [соотношение шансов (OR) = 0,81, 95% доверительный интервал (CI) = 0,69-0,95, P = 0,008], рак молочной железы (OR = 0,62, 95% CI = 0,54-0,71, P = 0,000) и рак предстательной железы (OR = 0,62, 95% ДИ = 0,45-0,86, P = 0,004).

Этот метаанализ показывает, что бисфосфонаты продемонстрировали эффективность при лечении или уменьшении риска SRE при раке легкого, раке молочной железы и раке предстательной железы.

Рак легких, рак молочной железы и рак предстательной железы остаются основной причиной смертности от рака во всем мире. Рак легких имеет заболеваемость в Европе 417 000 новых случаев в год, а коэффициент смертности / заболеваемости — 0,88. Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин во всем мире и является основной причиной смертности от рака у женщин в мире. Рак предстательной железы — наиболее распространенный рак у мужчин во многих западных странах и вторая ведущая причина смерти от рака у мужчин.

Скелет является общим местом метастатического рака, особенно у пациентов с раком молочной железы, легких или предстательной железы. Наиболее распространенными осложнениями скелета, возникающими при метастазах в кости, называются скелетные события (SRE), включая сильную боль в кости, гиперкальциемию злокачественных новообразований и патологических переломов1. Метастаз метастазов метастазов в кости связан с пониженной выживаемостью и низким качеством жизни пациентов.2 Кроме того, было показано, что раковые больные с метастазами в кости и SREs стоят больше ресурсов больницы и money.3

Было показано, что бисфосфонаты, такие как золедронат, памидронат и алендронат, ингибируют остеокласт-опосредованную резорбцию кости4,5 и являются эффективными для лечения и профилактики ЗРЭ при раке молочной железы, 6 раке предстательной железы, 7 и раке легкого8. Эффективность и Однако безопасность бисфосфонатов все еще остается неопределенной. В результате мы провели метаанализ с использованием данных рандомизированных контролируемых исследований для определения эффективности и безопасности бисфосфонатов у пациентов с раком молочной железы, легких и предстательной железы.

Этот метаанализ направлен на поддержку использования бисфосфонатов у пациентов с раком легкого, раком молочной железы или метастазами в кости предстательной железы. Показана его эффективность и безопасность, а также ее экономическая эффективность.

Мы получили соответствующие рандомизированные контролируемые исследования из базы данных PubMed, Embase и китайской биомедицины, которые лечили либо золедроновой кислотой, либо другими бисфосфонатами для предотвращения SRE в раке молочной железы, легких или предстательной железы. Для компьютерных поисков мы использовали следующие ключевые слова: «бисфосфонаты», «ибандронат», «ибандроновая кислота», «золедроновая кислота», «золедронат», «SREs», «рак молочной железы», «рак предстательной железы», рак легкого »в названии или реферате и был ограничен« клиническими испытаниями, метаанализом, рандомизированным контролируемым испытанием и обзором », опубликованным на английском языке в период с 2003 по 2014 год. Исследования содержали имеющиеся данные, которые показали связь лечения бисфосфонатов в груди рак, рак предстательной железы и рак легких между SRE. Среди исследований с перекрывающимися данными, опубликованных одним и тем же автором, в этот метаанализ было включено только полное исследование. Кроме того, включенные исследования должны были показать свои результаты как отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (CI).

Для каждой характеристики исследования были получены данные, в том числе первый автор, год публикации, страна пациентов, характеристики болезни, лечение, ОР и оценки риска с соответствующим 95% ДИ. Скелетные события были определены как патологический перелом кости, костная хирургия, лучевая терапия кости или изменение противораковой терапии для снятия боли в костях.

Мерой влияния интереса является OR и соответствующий 95% ДИ. Мы показали все результаты как OR для простоты и количественно оценили связь лечения бисфосфонатов при раке молочной железы, раке простаты и раке легкого между SRE, используя модели случайных эффектов9 OR, сравнивающие самые высокие показатели с самой низкой категорией. Сводные оценки OR были получены из моделей случайных эффектов.9

Для всех анализов значения P 0,05) и теста Бегга (P> 0,05) предоставили статистические данные о симметрии линии воронки в общих результатах, что свидетельствует об отсутствии смещения публикации (таблица 2).

Наш метаанализ показывает, что бисфосфонаты продемонстрировали эффективность при лечении или уменьшении риска SRE при раке легкого, раке молочной железы и раке простаты. Бисфосфонаты оказывают защитное действие на SRE, с 19% -ным меньшим риском развития рака легких и на 38% меньшим риском развития рака молочной железы и предстательной железы. Интенсивное ингибирование функции остеокластов, осаждаемое бисфосфонатной терапией, может привести к ингибированию нормального костного оборота.

Было доказано, что бисфосфонаты проявляют высокое сродство к ингибированию резорбции кости остеокластами.31 Многие азотсодержащие бисфосфонаты, такие как алендронат, ризедронат, памидронат, ибандронат и золедроновая кислота, считаются важной частью лечения, чтобы снизить риск SRE в больных раком с метастазами в кости.32-34 В большом количестве исследований было выявлено влияние бисфосфонатов на ингибирование адгезии опухолей, инвазию, пролиферацию и взаимодействие с компонентами микроокружения кости, такими как матриксные металлопротеиназы.35,36 Кроме того, сообщили, что бисфосфонаты мешают сигнальным путям, необходимым для функции остеокластов и выживания.37 Злокачественные клетки, такие как рак легких, рак молочной железы и рак предстательной железы, имеют уникальное пристрастие к метастазированию в кости, а микроокружение является очень восприимчивым к метастатическим опухолевым клеткам.38 Поэтому ранняя диагностика и терапия метастазов в кости задерживают развитие на клинических осложнениях, связанных с метастазами в кости.39 Наш метаанализ показал, что бисфосфонаты являются ключевой терапией костных метастазов и имеют доказанную эффективность при раке легкого, раке молочной железы и раке простаты, что приводит к снижению риска SRE.

Есть много ограничений, которые присутствуют в нашем исследовании. Например, этот анализ был основан на исследованиях случай-контроль, и ограничение этих исследований могло повлиять на наши результаты. Кроме того, наши результаты, вероятно, будут затронуты различными измерениями и диапазоном лекарственного средства. Это потребует более крупных и более широких исследований по контролю за ситуацией, чтобы подтвердить, что бисфосфонаты снижают риск SRE при раке легкого, раке молочной железы и раке предстательной железы.

Таким образом, наш метаанализ дает некоторую поддержку гипотезе о том, что бисфосфонаты продемонстрировали эффективность при лечении или уменьшении риска SRE при раке легкого (OR = 0,81, 95% ДИ = 0,69-0,95, P = 0,008), рака молочной железы ( OR = 0,62, 95% CI = 0,54-0,71, P = 0,000) и рак предстательной железы (OR = 0,62, 95% ДИ = 0,45-0,86, P = 0,004). Возможно, потребуются хорошо продуманные крупные исследования и должны рассмотреть взаимосвязь между различными бисфосфонатами.

Сокращения: CI = доверительный интервал 95%, MMPs = матричные металлопротеиназы, OR = отношение шансов, SREs = события, связанные с скелетом.

Эта работа была финансово поддержана Фондом естественных наук провинции Юньнань (№ 2013FC006), Национальным научным фондом природы провинции Юньнань (№ 2014FD011) и Фондом естественных наук провинции Юньнань (№ KKSY201460043).

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector